Adv Sci︱雷大鹏团队揭示circTP53/USP10/p53信号轴在调控头颈鳞癌（HNSCC）进展和预后中的重要作用

头颈部鳞状细胞癌（ HNSCC ）是全球第七大常见癌症 ， 它是一组起源于上消化道的异质性恶性肿瘤，包含口腔、咽部和喉部等亚型。 尽管 治疗手段 从 传统方法（手术和放化疗） 到 现代策略（靶向治疗和免疫治疗） 不断演进，但 由于缺乏有效的生物标志物和治疗靶点，个性化精准治疗仍面临挑战【1】 。环形 RNA （ circRNA ）作为一种单链闭环 RNA 分子，由于其独特的环状结构，能够抵抗核酸外切酶降解，在多种疾病， 尤其是 肿瘤中，展现出作为生物标志物和治疗靶点的巨大潜力【2】 。 TP53 至 1979 年被发现以来，已有 40 余年， 是人类癌症中 突变频率最高的 抑癌 基因【3】 。 尽管 被广泛研究 ， 但其在肿瘤发生发展中的复杂调控机制仍待 进一步 阐明， 尤其是 人们对 TP53 衍生 的 circRNA 的功能 及潜在分子机制 仍 知之甚少。

近日，山东大学齐鲁医院雷大鹏教授团队在AdvancedScience在线发表最新研究成果 CircTP53/USP10/p53 signaling axis as a novel regulator of progression and prognosis of head and neck squamous cell carcinoma 。 该研究揭示了 circTP53 ( has _circ_0041947) 作为源自 TP53 基因的一种环状 RNA 在 调控 HNSCC 进展中的关键作用 。 circTP53 中 转录至 内含子 9 的部分序列能够与 去泛素化酶 USP10 的第 100-399 位氨基酸相互作用，并能促进相互间的稳定。 circTP53 以 USP10 依赖的方式， 通过调控 p53 的泛素化 调控 p53 蛋白 含量， 进而 影响 肿瘤进展 ，这一发现 为 HNSCC 的个性化精准治疗提供了新的靶点和治疗思路。

为了鉴定源自 TP53 基因 的 circRNA 并研究它们在 HNSCC 发展中的作用， 该研究团队 首先通过 circRNA 数据库（ circInteractome 和 circBase ）分析了 TP53 产生 circRNA 的潜力 ， 确定了 5 个可能起源于 TP53 的 circRNAs ， 通过 circRNA 鉴定结合临床样本 病理 检测 及生存分析，发现 has_circ_0041947 ( 以下称 circTP53) 与 HNSCC 临床病理分期及生存期相关 ， circTP53 的高表达预示着 HNSCC 的不良预后 。 为进一步探究 circTP53 调控 HNSCC 的潜在分子机制，研究团队首 先 分析了 circTP53 的核酸序列，并发现其上存在潜在的 IRES 元件和开放阅读框（ ORF ），然而 在排除过表达质粒的线性转录本干扰后， 蛋白表达验证实验暂未发现 circTP53 表达蛋白的可能性。

进一步的 RNA pull-down 联合质谱鉴定发现， circTP53 可能与 p53 蛋白的上游去泛素化酶 USP10 相互作用， 进一步的生化实验表明， circTP53 中 转录 至 内含子 9 的部分序列能够与 USP10 的第 100-399 位氨基酸相互作用，并能促进相互间的稳定性。 TP53 成熟的 mRNA 因不含内含子 9 的转录序列 ，无法与 USP10 相互作用，而源自 TP53 基因的另一 circRNA ( has _circ0041946) 因含有与 circTP53 相同的 部分 内含子 9 转录序列，同样可以与 USP10 相互作用，这一结果进一步印证了 circTP53 与 p53 蛋白互作的关键序列信息。 后续的变性 pull-down 实验及 USP10 挽救实验表明， circTP53 依赖 USP10 促进其对 p53 蛋白的去泛素化，从而稳定 p53 ，进而促进了 Fa D u 及 Tu686 细胞异种移植瘤体的进展 。

作为 重要的抑癌基因，野生型 p53 ( wtp53 ) 通常被认为 具有 显著的 抗癌作用，而大多数 p53 突变形式 （ mtp53 ） 则 通过 不同 机制促进肿瘤进展。因此， circTP53 和 USP10 可能在 HNSCC 的肿瘤进展中发挥双重调节作用。然而 该研究中 功能结果矛盾 的 表明， circTP53 和 USP10 在细胞和组织水平上都显著促进了 HNSCC 的进展。 研究团队 猜测 circTP53 和 USP10 在 HNSCC 中的 显著致癌作用可能是 HNSCC 中 p53 高频 突变引起的 。 为验证这一猜想 ， 研究团队 根据 p53 的突变状态对组织样本进行了 分组分析， 发现 circTP53 高表达 及 mtp53 的患者预后 相比其他分组更 差 ； 进一步 针对 FaDu 和 Tu686 的 TP53 基因测序 的 结果表明， 两细胞系在 p53 蛋白的 DNA 结合结构域（ DBD ）存在突变，而 DBD 结构域的突变常和 p53 的 功能获得性突变（ GOF ）密切相关 ； 最后研究团队利用不同 TP53 突变状态的细胞系构建 了 circTP53 稳定敲低 细胞系，通过体内外实验再次验证了这一猜想，表明 circTP53 对肿瘤的调控依赖于 TP53 的突变状态。

该研究揭示了 circTP53 在调控 HNSCC 进展中的关键作用及潜在分子机制，为 HNSCC 的个性化精准治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。 对于携带突变型 p53 的患者，抑制 circTP53 可能是一种有效的治疗手段；而对于携带野生型 p53 的患者，增加 circTP53 的表达量或许能够成为一种有效的治疗方式。鉴于 circTP53 的内在稳定性，通过内镜技术（如注射和喷涂）进行局部给药，结合新材料技术，在未来可能为 HNSCC 和其他癌症的临床应用提供有效的给药方法。

目前针对 p53 靶点的药物开发项目大多仍处于早期临床试验阶段，且尚无基于 p53 的治疗药物获得批准，本研究基于 circTP53 的发现可能为 p53 靶向治疗提供新的希望，特别是对于那些携带野生型 p53 的患者而言。这一研究成果不仅加深了我们对 HNSCC 发病机制的理解，也为开发新型治疗手段、提高患者生存率提供了有力支持。

耳鼻咽喉科主任、国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室常务副主任雷大鹏教授为通讯作者，山东大学齐鲁医院博士研究生王寅、助理研究员常芬为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院耳鼻咽喉科和国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室为第一完成单位和通讯作者单位。

文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414961

制版人：十一

参考文献

1. Mody, M. D., Rocco, J. W., Yom, S. S., Haddad, R. I. & Saba, N. F. Head and neck cancer.Lancet398 , 2289-2299 (2021). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01550-6

2. Conn, V. M., Chinnaiyan, A. M. & Conn, S. J. Circular RNA in cancer.Nat Rev Cancer24 , 597-613 (2024). https://doi.org/10.1038/s41568-024-00721-7

3. Liu, Y., Su, Z., Tavana, O. & Gu, W. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression.Cancer Cell42 , 946-967 (2024). https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.04.009

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