Cell Discovery丨陈雷课题组报道乙肝病毒表面抗原的结构多态性

乙型肝炎病毒（HBV）长期感染会显著增加肝硬化和肝细胞癌等疾病的风险。根据世界卫生组织 2022 年的数据，全球约有 2.54 亿人患有慢性乙肝，其中 110 万人死于 HBV 相关 疾病 。中国作为全球乙肝负担最重的国家 之一 ，目前有患者 7970 万人，这对我国医疗系统构成了严峻挑战。

HBV 是一种包膜病毒，其包膜上唯一的蛋白质 —— 乙型肝炎病毒表面抗原（ HBsAg ）在感染中扮演关键角色。 HBsAg 的胞外区域形成抗原环（AGL）结构域，该区域通过与细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖（ HSPG ）结合，介导病毒颗粒与宿主细胞的粘附，进而协助 PreS1 蛋白与 NTCP 受体结合以启动病毒入侵。此外， AGL 也是人体免疫系统的主要识别目标，大多数 HBV 中和抗体通过结合该区域发挥作用。因此， AGL 区域频繁发生免疫逃逸突变（如传播最广的 G145R 突变），导致病毒突破抗体中和而进行感染。

尽管 AGL 区域在 HBV 感染和人体免疫应答中至关重要，但 此前关于 HBsAg 形成的亚病毒颗粒（ SVP ）的研究均未能成功观测到该区域的高分辨率结构【1-3】，这主要因为 AGL 区域分子量较小，且相对于跨膜区有一定摆动。 2020 年，研究者借助 HBV 中和抗体 H015 首次获得 AGL 中 T140-N146 肽段的晶体结构【4】，但该片段仅包含 7 个氨基酸且无任何二硫键 结构 信息，远未揭示 AGL 的全貌。

2025 年 6 月 17 日， 北京大学未来技术学院分子医学所、 北京 - 清华生命科学联合中心的陈雷课题组在 Cell Discovery 期刊上发表了题为

Structural Polymorphism of the Antigenic Loop in HBV Surface Antigen Dictates Binding of Diverse Neutralizing Antibodies

陈雷课题组通过生化实验发现两类 HBV 中和抗体可分别识别完全不同的 HBsAg 蛋白。 陈雷课题组 使用相应的中和抗体分别纯化这两种不同的 HBsAg 蛋白， 并 进行了冷冻电镜单颗粒分析，最终解析了它们的结构。其中一种被命名为 AGL TypeA ，其二硫键排布呈非对称模式；另一种命名为 AGL TypeB ，其二硫键排布基本呈现对称模式（除一对未被观测的二硫键外）。 两种亚 型的结构差 异在于不同的二硫键连接模式改变了 AGL 表面氨基酸的空间分布，进而形成不同的抗体结合界面。

图 1 两种 AGL 结构亚型的原子模型和二硫键链接示意图比对。

陈雷课题组 进一步分析了结构解析中使用的三种中和抗体： HBC34 （ Type A ） 、 H006 （ Type B ） 和 GC1102 （ Type C ） 的表位特征，发现 GC1102 抗体的结合位点 在两种 HBsAg 中均存在，并且 在大部分逃逸突变（包括 G145R ）之外。这一发现与 GC1102 可广谱识别 HBsAg 免疫逃逸突变的实验现象高度吻合【5】。

图 2 三种中和抗体在 AGL 上表位和常见免疫逃逸突变位点位置关系的示意图。

综上所述，这项研究揭示了HBsAg蛋白在AGL区域的结构多态性，阐明了HBV免疫逃逸的分子机制，为新型疫苗和广谱抗体的研发提供了关键的理论依据。

本项工作主要由 北京大学未来技术学院 陈雷课题组 博士生何潇 完成 ，博士后康云路和博士生陶薇羽、徐家璇、刘啸宇也参与了本项研究。该工作的冷冻电镜样品制备、筛选和采集在北京大学电镜室和生科院冷冻电镜平台完成，得到了李雪梅、郭振玺、秦昌东和王国鹏等人的帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-025-00803-2

制版人： 十一

参考文献

1. Liu, H., Hong, X., Xi, J., Menne, S., Hu, J. & Wang, J. C. Cryo-EM structures of human hepatitis B and woodchuck hepatitis virus small spherical subviral particles.Sci Adv8, eabo4184 (2022). https://doi.org:10.1126/sciadv.abo4184

2 Wang, Q. et al. Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles.Science385, 1217-1224 (2024). https://doi.org:10.1126/science.adp1453

3 He, X., Kang, Y., Tao, W., Xu, J., Liu, X. & Chen, L. Structure of small HBV surface antigen reveals mechanism of dimer formation.Cell Discov11, 6 (2025). https://doi.org:10.1038/s41421-024-00768-8

4 Wang, Q. et al. A Combination of Human Broadly Neutralizing Antibodies against Hepatitis B Virus HBsAg with Distinct Epitopes Suppresses Escape Mutations.Cell Host Microbe28, 335-349 e336 (2020). https://doi.org:10.1016/j.chom.2020.05.010

5 Jeong, G. U. et al. A recombinant human immunoglobulin with coherent avidity to hepatitis B virus surface antigens of various viral genotypes and clinical mutants.PLoS ONE15, e0236704 (2020). https://doi.org:10.1371/journal.pone.0236704

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