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德曲妥珠单抗助力HER2扩增及过表达晚期NSCLC患者取得良好生存获益！

肺癌作为中国发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤[1]，其治疗领域近年来迎来重要突破。抗体偶联药物（ADC）凭借精准递送、强效杀伤和低毒特性，展现出显著临床潜力。其中，靶向HER2的代表性药物德曲妥珠单抗基于DESTINY-Lung系列研究的循证证据，已确立其从全球到中国HER2变异晚期非小细胞肺癌治疗中的重要地位——不仅在HER2突变患者中疗效显著，在扩增及过表达人群中也展现出良好生存优势。基于此，医学界肿瘤频道特邀中国人民解放军总医院韩啸教授及复旦大学附属华东医院唐曦教授、王静文教授分享两例HER2变异NSCLC患者的全程诊疗经过，期望为临床诊疗实践提供参考。

病例分享一：HER2过表达（2+）晚期肺癌

诊疗过程

基本情况

患者男，65岁，确诊左肺腺癌4年余。

辅助检查

影像学检查：
CT（胸片）：左肺下叶背段肿块，考虑肺癌伴纵膈及双肺门淋巴结转移；左肺上叶尖后段及右肺中叶结节，转移瘤可能。

病理：（左肺）浸润性腺癌。
免疫组化：TTF-1(+)，CK(+)，NapsinA(+)，PD-L1（22C3）（TPS评分3%）。
基因检测：KRAS 2号外显子错义突变，ROS1、ALK、RET未见融合。

临床诊断：左肺腺癌（T4N3M0）IIIC期。

一线治疗

治疗方案：2020年11月，行培美曲塞联合卡铂化疗治疗4周期。
疗效评估：最佳为部分缓解（PR）。

治疗方案：化疗期间予以动态调强+图像引导放疗（左下肺及左肺门病灶：pGTV1=65Gy/25F; 左肺上叶转移灶pGTV2=65Gy/25F；适当外扩+左肺门淋巴引流区PTV=55Gy）。
2021年2月，给予西达本胺 30mg联合替雷利珠单抗 200mg维持治疗。
疗效评估：维持治疗期间多次评估为疾病稳定（SD）。
2023年4月，复查评估为疾病进展（PD），无进展生存期（PFS）为29个月。

图1.一线治疗的疗效评估结果

二线治疗

治疗方案：2023年4月21日至2023年8月27日入组临床研究，行卡瑞丽珠单抗联合普那布林及多西他赛治疗6个周期。

疗效评估：治疗2、4个周期后疗效评价为SD。
影像学检查2023年9月20日：可见肾上腺病灶较前增大，肺部病灶较前增大，疗效评估为PD，PFS为5个月。

图2. 二线治疗的疗效评估结果

三线治疗

治疗方案：2023年9月18日至11月23日，行信迪利单抗联合安罗替尼治疗4个周期。

疗效评估：MR片 2023年12月14日：左侧肾上腺区多血供肿块，较前增大。胸部CT：双肺多发转移瘤，较前增大。
疗效评估为PD，PFS为3个月。
免疫组化2023年12月21日：HER2（弱2+），PD-L1（SP263）（TPS＜1%）。

图3. 三线治疗的疗效评估结果

四线治疗

治疗方案：2023年12月，给予德曲妥珠单抗（200mg）联合贝伐珠单抗(300mg)治疗。
疗效评估：治疗2周期疗效评估为PR，后维持稳定。

图4. 治疗前后影像学资料对比

治疗经过：2024年10月因肾上腺病灶增大，但肺部病灶稳定。
治疗方案：行肾上腺病灶放疗，放疗后治疗方案调整。
给予贝伐珠单抗（300mg）+德曲妥珠单抗（100mg）+替雷利珠单抗（200mg）治疗。
疗效评估：2025年4月，影像学检查显示肝脏新发病灶。

图5. 治疗前后影像学资料对比

治疗方案：行射频消融治疗及活检。
全身治疗方案保持不变，仍给予替雷利珠单抗+德曲妥珠单抗+贝伐珠单抗治疗。

复查肺部病灶维持SD，肾上腺病灶SD，肝脏病灶SD。
至今患者仍在持续从德曲妥珠单抗中获益，PFS已超过18个月，总生存期（OS）可超过56个月。

病例总结

65岁男性患者，诊断为左肺浸润性腺癌。

  • 一线给予培美曲塞+卡铂化疗+放疗治疗，原发灶缩小，疗效评估为PR。
    维持治疗给予西达本胺+替雷利珠单抗治疗，出现寡转移进展，疗效评估为PD，一线PFS为29个月。

  • 二线给予卡瑞丽珠单抗+普那布林+多西他赛治疗，整体疗效评估为PD，二线PFS为5个月。

  • 三线给予信迪利单抗+安罗替尼治疗，3月后疗效评估为PD，三线PFS为3个月。免疫组化为HER2（弱2+）。

  • 四线给予德曲妥珠单抗+贝伐珠单抗治疗，自第2周期开始疗效评估维持PR ，后续调整为德曲妥珠单抗+贝伐珠单抗+替雷利珠单抗，并行局部治疗。

目前患者仍在持续获益中，德曲妥珠单抗的PFS已超过18个月。

病例分享二：同时HER2突变和扩增阳性晚期肺癌

诊疗过程

基本情况

患者女，63岁，主诉“体检胸部CT发现左肺占位半年”，既往有甲状腺腺瘤切术史，有高血压病史，ECOG-PS评分为1分。

辅助检查

PET/CT检查2023年7月：左下肺纵隔胸膜下软组织肿块伴FDG代谢增高（SUVmax 10）；左肺下叶背段及右上肺后段混和密度小结节，恶性可能；左肺门及主动脉弓旁淋巴结转移；左侧胸腔少量积液。
后行胸部CT检查左肺上叶约35*27mm肿块，纵隔多发淋巴结肿大，两肺磨玻璃不除外转移。

图6. 患者入院后胸部CT（2023年7月31日）

肿瘤标记物2023年8月：CA724、CA125、CA211、CEA、CA153、NSE均升高。

2023年8月2日行胸腔镜下肺楔形切除术，术中见左侧膈肌、心包及胸膜多发结节。
术后病理：（胸膜结节）2枚低分化癌，（左肺上叶肿块）浸润性腺癌（3*2*1.6cm），侵犯胸膜。（4L组淋巴结）1枚，未见癌转移（0/1），（第10组淋巴结）8枚，2枚见癌转移（2/8）。
免疫组化：CK7+，TTF-1+，Napsin A+，P40-，ALK 1A4-，Ki67（40%+），PD-1-，PD-L1（TPS=90）。
分子病理：HER2基因突变Exon20（G776＞VC，P780-Y781insGSP,G776 ＞LC）为突变型；其余基因检测均为野生型。

诊断为左肺腺癌，cT2aN+M1a，IV期，HER2基因突变型。

一线治疗

治疗方案：2023年8月30日，给予帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂。
治疗经过：2023年9月心肌酶、肌酶进行性升高；同时患者乏力、胸闷、气促症状加重，考虑为免疫性相关性肌炎（G1）和免疫性相关性心肌炎（G2）。
采用甲强龙、人丙种球蛋白、巴瑞替尼治疗后心肌酶恢复正常；遂暂停抗肿瘤药物治疗。胸部CT，B超检查 2024年2-3月：左肺上叶肿块明显增大，累及胸膜导致左侧中等量胸腔积液，两肺血行及淋巴管转移、右侧颈根部及纵隔多发淋巴结转移较前增多、增大。左侧胸腔中-大量积液（129*115mm）。
疗效评估：PD。

图7. 患者入院后胸部CT（2024年2月22日）

二线治疗

治疗方案：2024年3月8日至4月19日，使用德曲妥珠单抗360mg静脉滴注，每三周一次。
治疗经过：2024年4月26日起患者出现胸闷气急加重；B超提示左侧大量胸水（186*137mm），较前明显增多；再次左侧胸腔穿刺引流术。
病理：(脱落细胞细胞块)腺癌。
免疫组化：CK7（+），TTF-1（+），CEA（+），HER2（++）。
基因检测:（石蜡标本）HER2基因相对于CSP17扩增阳性。
第一次疗效评估（2024年5月8日）：PR。

图8. 患者第一次肿瘤疗效评估（2024年5月8日）

治疗方案：2024年5月9日行胸腔化疗一次（顺铂 40mg）。
2024年5月10日-至今，德曲妥珠单抗360mg静脉输注，共21个疗程。
治疗经过：治疗期间未观察到不良反应
第二次疗效评估（2024年10月28日）：PR。

图9. 患者第二次肿瘤疗效评估（2024年10月28日）

图10. 患者肿瘤标记物变化

最佳疗效评估结果：PR。
目前为止，德曲妥珠单抗治疗已持续16个月，PFS还未达到。

病例总结

63岁女性患者，诊断为HER2突变型左肺腺癌，cT2aN+M1a，IV期。

  • 一线使用帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂，因严重免疫性肌炎/心肌炎（G1-2级）中断治疗，疗效评估为PD。

  • 二线德曲妥珠单抗360mg静脉输注，配合胸腔化疗1次，2个月治疗评估达PR，且全程无药物相关不良反应，耐受性优异。截至目前，患者能从德曲妥珠单抗治疗中持续获益，且持续保持PR，PFS＞16个月。

专家点评

HER2作为肿瘤靶向治疗的关键生物标志物，近年来针对抗HER2治疗药物的探索一直在不断深化和拓展。有研究表明，中国NSCLC患HER2突变为2.9%，HER2扩增为1.7%[2]。晚期NSCLC中HER2过表达占比6%-35%[3]，HER2过表达与NSCLC不良预后相关[4]。传统的抗HER2靶向治疗如曲妥珠单抗、T-DM1疗效一般，客观缓解率（ORR）约8%[5,6]。HER2过表达肺癌人群在临床实际应用仍面临比较大的需求。

结合本案例来看，病例1患者存在HER2过表达（2+弱阳性），历经包括化疗、放疗、多种免疫检查点抑制剂联合方案等多达三线治疗均告失败后，四线启用德曲妥珠单抗联合治疗，2周期后即达PR，后续方案调整下持续获益，PFS已超过18个月，并且整体安全性和耐受性表现良好。病例2患者同时存在HER2突变、扩增和过表达三重特征，在一线免疫联合化疗因严重不良反应中断并快速进展后，应用德曲妥珠单抗单药二线治疗，仅2个月即达到PR，并且至今患者仍在持续获益中，疗效评估持续保持PR，PFS可超过16个月，且治疗全程未出现药物相关不良反应，耐受性极佳。

这两个来自真实临床实践的成功案例强有力地验证，德曲妥珠单抗对于携带不同形式HER2变异，特别是面临治疗困境的晚期NSCLC患者，能够提供快速起效、深度且持久的疾病控制能力。同时，其展现出的优异安全性和耐受性特征，使得患者能够长期接受治疗并持续获益，最终为这些难治性患者带来了突破性的生存希望和生存质量改善。

这些来自真实世界的积极结果，有力地验证了德曲妥珠单抗在HER2变异晚期NSCLC中的关键地位。中国桥接研究Ⅱ期DESTINY-Lung05研究显示，德曲妥珠单抗经ICR和INV评估确认的客观缓解率（ORR）均高达58.3%；12个月PFS率为55.1%[7]。

与此同时，在HER2过表达的NSCLC患者中，DESTINY-Lung03研究德曲妥珠单抗单药的疗效数据令人鼓舞[8]，确认的客观缓解率（cORR）达44.4%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。探索性分析表明，分别按照IHC 2+/3+或既往EGFR TKI经治与否进行分层分析时，不同亚组均观察到与总人群一致的获益趋势。

在HER2扩增人群中，Ⅱ期HERALD/EPOC1806研究旨在评估德曲妥珠单抗治疗经ctDNA检测确定的HER2扩增晚期实体瘤（含肺癌）患者的疗效。截止到2022年7月17日，研究者评估的ORR为56.5%，中位缓解持续时间（DoR）为8.8个月，中位PFS为7.0个月，中位OS为14.6个月[9]，展现出德曲妥珠单抗在HER2扩增实体瘤中的治疗潜力。未来对于HER2扩增NSCLC的治疗策略仍待进一步深入探索。同时，确立HER2扩增或过表达的明确临界值定义，对于指导临床实践与药物研发具有重要意义。

德曲妥珠单抗凭借DESTINY-Lung系列研究的循证积累，逐步确立了其在治疗HER2变异晚期NSCLC中的重要地位。此前，德曲妥珠单抗在我国获批用于HER2突变晚期NSCLC二线治疗，成为了我国肺癌治疗领域首个获批的ADC药物。2025版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南将德曲妥珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗的推荐等级提升为I级，指南也首次将HER2过表达检测纳入推荐体系，列为III级推荐，在文字说明部分首次提及支持德曲妥珠单抗在该人群中的研究证据[10]。展望未来，大型Ⅲ期DESTINY-Lung04临床研究正在探索德曲妥珠单抗对比标准治疗在HER2突变晚期NSCLC患者中一线治疗的疗效和安全性。期待未来有更多研究公布，为HER2变异NSCLC治疗领域带来新的治疗策略。

专家简介

韩啸教授

解放军总医院肿瘤学部肿瘤内科

副主任医师

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

  • 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会委员

  • 主持国家自然科学基金青年基金一项

  • oncoimmunology
    Journal of Hematology & Oncology
    等杂志发表多篇文章

专家简介

唐曦教授

复旦大学附属华东医院肿瘤内科行政副主任

主任医师 硕导

  • 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员

  • 中国康复医学会肿瘤康复专业委员会第二届委员会副秘书长

  • 上海市抗癌协会第一届青年理事会理事

  • 上海市抗癌协会淋巴瘤分会常务委员

  • 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

  • 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员

  • 上海市女医师协会肺癌专业委员会常委

  • CSCO血管靶向治疗专委会委员

  • 上海市医学会肿瘤靶分子专科分会第六届委员会委员

  • 上海市医学会第一届肿瘤内科专科分会委员

专家简介

王静文教授

复旦大学附属华东医院

肿瘤科 副主任医师

肿瘤内科硕士

  • 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员

  • 上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

  • 上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青年委员

  • 以第一作者身份发表SCI论著数篇

  • 数项市级、局级课题的主要承担人

医学界肿瘤领域

参考文献：

[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2.

[2]Song Z, Zhang D, Chen S, et al. Molecular characteristics and response to immunotherapy in Chinese NScLc patients with HER2 alterations. 2020 ESMO. abstact 1338P.

[3]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.

[4]Liu L, Shao X, Gao W, et al. The role of human epidermal growth factor receptor 2 as a prognostic factor in lung cancer: a meta-analysis of published data. J Thorac Oncol. 2010;5(12):1922-1932.

[5]Peters S, Stahel R, Bubendorf L, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):64-72.

[6]Lara PN Jr, Laptalo L, Longmate J, et al. Trastuzumab plus docetaxel in HER2/neu-positive non-small-cell lung cancer: a California Cancer Consortium screening and phase II trial. Clin Lung Cancer. 2004 Jan;5(4):231-6.

[7]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.

[8]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

[9]Yagisawa M, Taniguchi H, Satoh T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Advanced Solid Tumors With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification Identified by Plasma Cell-Free DNA Testing: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. 2024 Aug 1:JCO2302626.

[10]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2025年）.

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