小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一类具有高度侵袭性和快速进展特征的肺癌亚型。尽管近年来以免疫检查点抑制剂联合化疗已成为广泛期SCLC的一线治疗标准，但临床获益人群有限，仍有相当比例患者对免疫治疗反应不佳。因此，如何识别具有免疫治疗敏感性的患者亚群，成为当前SCLC研究领域的重要问题。既往研究中，PD-L1表达及肿瘤突变负荷等经典指标在SCLC中的预测价值并不稳定【1】，提示仍需寻找更具生物学意义且临床可行的新型标志物。既往研究发现人类内源性逆转录病毒（human endogenous retrovirus, HERV）家族HERV-K（HML-2）包膜蛋白可作为肿瘤新抗原并在SCLC中显著激活，提示其作为可能生物标志物的潜力。这些内源性逆转录病毒来源于远古病毒感染事件，其序列整合于人类基因组中，占据约8%的基因组空间。尽管绝大多数HERV序列在进化过程中已失去活性，但部分元件在肿瘤中可发生转录激活，并通过“病毒拟态”等机制参与调控肿瘤免疫反应【2】。然而，HERV-K（HML-2）是否参与塑造SCLC的肿瘤免疫微环境，并进一步影响免疫治疗疗效，仍有待系统研究。
近日，北京大学基础医学院杨恩策研究员团队联合北京大学人民医院杨帆教授、李晓副教授、李浩副教授团队在国际肿瘤学期刊Clinical Cancer Research发表了题为Locus-specific human endogenous retrovirus ERVK18 expression indicated an inflamed microenvironment and favorable immunotherapy outcome in small cell lung cancer的研究论文，解析了人类内源性逆转录病毒在SCLC中的表达特征及其免疫学意义，提出HERV-K（HML-2）家族中的位点特异性转录本ERVK18可作为反映肿瘤免疫微环境状态并预测SCLC免疫治疗获益的重要生物标志物。
作者首先在IMpower133队列及自建队列中评估了HERV-K（HML-2）亚家族的表达谱，结果显示，相较于非小细胞肺癌，该亚家族在SCLC中整体表达水平显著升高。然而进一步的位点特异性分析提示，不同HERV-K（HML-2）位点之间存在显著功能异质性，其中ERVK18在所有检测到的转录本中与免疫相关特征呈现最强相关性。
在此基础上，研究通过转录组差异分析发现，ERVK18高表达SCLC显著富集多种免疫相关通路，包括淋巴细胞介导免疫反应、细胞因子信号以及抗原呈递相关过程。同时，ERVK18表达水平与干扰素γ信号呈高度正相关，并伴随主要组织相容性复合体（MHC）相关分子的上调。进一步结合多种免疫浸润分析方法，作者观察到ERVK18高表达肿瘤中CD8⁺ T细胞及细胞毒性淋巴细胞显著增加，提示ERVK18代表了免疫激活的肿瘤微环境特征。
为验证上述发现，研究团队结合RNA原位杂交（RNA-FISH）、多重免疫组化及单细胞原位空间蛋白组学（Phenocycler-Fusion, PCF）技术，进一步检测了SCLC中的ERVK18表达并表征了SCLC肿瘤微环境。结果显示，在ERVK18高表达肿瘤中，T细胞不仅数量增加，而且与肿瘤细胞之间的空间距离更为接近，同时伴随GZMB等细胞毒分子的表达升高，以及抗原呈递相关蛋白的上调。这些结果从空间维度进一步证实了ERVK18所标志的免疫激活状态。
在临床意义方面，作者基于IMpower133队列对ERVK18的预后及预测价值进行了系统评估。结果表明，在接受了阿替利珠单抗联合卡铂、依托泊苷治疗的患者中，ERVK18高表达患者总生存期显著延长，并在多变量Cox回归中表现为独立保护因素。更为重要的是，在ERVK18高表达亚组中，接收了免疫治疗联合化疗的患者相比单纯接受联合化疗患者具有显著总生存期获益，而在ERVK18低表达人群中这一差异并不显著，提示ERVK18不仅具有预后价值，同时具备预测免疫治疗反应的能力。
此外，研究还探讨了ERVK18与传统SCLC分子分型之间的关系。尽管ERVK18高表达在SCLC-I炎症亚型中富集，但相当比例ERVK18高表达肿瘤并不属于该亚型，尤其是在传统认为“免疫冷”的SCLC-A亚型中，ERVK18仍可识别出潜在免疫治疗获益人群，提示其有望作为现有分型体系的重要补充指标。
综上，该研究多组学分析揭示了ERVK18在SCLC中的肿瘤免疫学意义，提出其作为反映免疫激活微环境并预测免疫治疗获益的关键标志物，为SCLC精准免疫治疗提供了新的分子依据，同时也为内源性逆转录病毒在肿瘤免疫中的功能研究提供了新的视角。
制版人：十一
参考文献
[1] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-Frommer R, Nakagawa K, et al., Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. The Lancet Oncology, 2020; 21:1353-1365.
[2] Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al., Tumor innate immunity primed by specific interferon-stimulated endogenous retroviruses. Nature Medicine, 2018; 24:1143-1150.
https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-25-3302/775127/Locus-specific-human-endogenous-retrovirus-ERVK18
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