肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂 ，已彻底改变了多种癌症的治疗格局。然而，其疗效在很大程度上受限于CD8⁺ T细胞的功能耗竭状态。在肿瘤微环境中，抗原特异性CD8⁺ T细胞会历经一个从具有干性、可自我更新的祖细胞耗竭T细胞（Tpex），到中间态耗竭T细胞（Int-Tex），最终走向终末耗竭T细胞（Tex）的分化过程。其中，T pex 细胞是免疫治疗响应的关键细胞群，它们依赖于转录因子Tcf1维持其干性和增殖潜能。如何有效调控T pex 细胞的分化命运， 促进其向更有效的效应状态（ Int-Tex）分化，同时避免其过度耗竭，是当前免疫治疗研究的核心课题之一。
2026年3月2 7 日，中国科学技术大学李丰银团队、广州医科大学李佳团队与重庆医科大学黄启钊团队合作，在Journal of Experimental Medicine(JEM) 杂志在线发表了题为Targeting Mettl8-Tcf1 axis promotes CD8+Tpex differentiation and antitumor immunity的研究论文。该研究首次揭示了RNA甲基转移酶 Mettl8 是调控CD8⁺ T细胞耗竭进程的关键分子，阐明了Mettl8通过稳定Tcf7mRNA和协同Tcf1蛋白维持Tpex细胞干性的双重机制，还发现小分子抑制剂银杏酸（Ginkgolic acid,GA）能与抗PD-1产生协同抗肿瘤效应，为优化肿瘤免疫治疗提供了新思路。
研究人员首先通过分析多种肿瘤模型（ MC38-OVA, B16-OVA）的单细胞测序数据，发现 Mettl8 在T pex 细胞中的表达水平显著高于T ex 细胞。这一现象在人类非小细胞肺癌（NSCLC）样本中也得到了验证：对抗PD-1治疗有响应的患者，其肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中 METTL8 和干性标志物 TCF7 的表达均显著下调。这表明，Mettl8的表达与T细胞的干性状态紧密相关。
为了直接验证其功能，研究人员构建了 T细胞特异性Mettl8敲除小鼠。在多种肿瘤模型（EG7-OVA皮下瘤、MC38肝转移、B16F10肺转移）和慢性感染模型（LCMV-clone13）中，Mettl8的缺失均导致肿瘤生长受抑或病毒控制增强。机制上，Mettl8缺失促进了T pex 细胞向具有更强效应功能的Int-T ex 细胞分化，同时增加了效应分子（如GzmB, IFN-γ, Perforin）的产生。这些结果有力地证明了Mettl8是维持T pex 细胞“干性”、抑制其过度分化的关键 分子 。
那么， Mettl8究竟是如何调控T pex 细胞命运的呢？ 首先，研究人员通过 m³C-seq和RIP-seq联合分析，发现Mettl8能够直接结合并修饰 Tcf7 的mRNA，从而显著增强其稳定性，防止其降解 ；其次，通过 CUT&Tag和Hi-C等三维基因组学技术，他们揭示了另一个机制：Mettl8蛋白还能与Tcf1蛋白本身发生相互作用，共同结合在基因组上。更重要的是，Mettl8的缺失破坏了由Tcf1介导的、包含 Tox 基因的特定染色质环结构。Tox是驱动T细胞终末耗竭的关键转录因子。这个环的破坏直接导致了Tox表达的下降，从而阻断了T pex 细胞向终末耗竭状态的分化进程。 这一双重机制解释了 Mettl8如何从转录后和染色质构象两个层面，精细地调控Tcf1-Tox轴，从而维持T pex 细胞的干性并阻止其过度耗竭。
机制的阐明为药物干预提供了精准靶点。已有研究报道， Mettl8的SUMO化修饰对其稳定性至关重要，而银杏酸（GA）是一种已知的SUMO化修饰抑制剂。本研究证实，GA处理能以剂量依赖的方式降低Mettl8蛋白水平。 在 B16F10黑色素瘤小鼠模型中，GA治疗显著抑制了肿瘤生长，并伴随着T细胞中Mettl8表达下调、 I nt-T ex 细胞 增多和 效应分子产生显著增强。更重要的是，在过继转移模型中，GA对肿瘤的抑制效果依赖于T细胞中Mettl8的存在，证实了其靶向Mettl8的特异性。
鉴于 Mettl8敲除 和 GA 均 能将T细胞推向更“效应化”的状态，而抗PD-1疗法能解除T细胞的共抑制信号， 因此，联合治疗发现， 无论是Mettl8敲除还是GA药物抑制，与抗PD-1抗体联合使用均展现出强大的协同效应。
综上所述，该研究首次揭示了Mettl8作为Tpex细胞命运关键调控因子及其双重作用机制，并发现银杏酸能通过有效抑制Mettl8，重塑T细胞分化，并与PD-1抗体产生强大的协同效果。靶向 Mettl8 ， 有望成为解锁更强、更持久抗肿瘤免疫反应的 新钥匙 。
中国科学技术大学特任副研究员宋佳茜与广州国家实验室助理研究员崔丹为该论文共同第一作者，中国科学技术大学李丰银教授、广州医科大学李佳教授与重庆医科大学黄启钊教授为该论文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250424
制版人： 十一
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