Nat Commun丨占贞贞团队发现促进心脏损伤后心肌细胞增殖再生的关键表观调节因子|再生|占贞贞|心肌细胞|心脏损伤

心肌梗死等缺血性心脏病是全球主要致死原因之一。心肌梗死发作后，心肌细胞大量丢失，而成年哺乳动物心肌细胞退出细胞周期，受损心肌常被纤维化疤痕替代，进而引发心力衰竭。目前对于心肌梗死的临床治疗策略以降低心脏负荷和恢复血供为主，无法从根本上解决心肌细胞不可逆性丢失的问题，因此促进心肌细胞内源性增殖再生是改善心肌损伤修复的有效手段。RBM22作为剪接体复合物的核心成分，广泛参与RNA加工过程，其突变与发育缺陷及癌症密切相关，但是否参与调控心肌细胞增殖尚不明确。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院占贞贞研究员团队在 Nature Communications 上在线发表了题为 Restoration of RBM22 overcomes the transcriptional and epigenetic barriers of cardiomyocyte proliferation for heart regeneration 的研究论文。该研究首次揭示了RNA结合蛋白RBM22作为转录和表观调控因子，通过招募染色质重塑因子SMARCA4，解除表观抑制，介导细胞周期基因的启动子区染色质开放，从而驱动心肌细胞增殖并促进心梗后修复，为心肌再生修复提供了全新视角与潜在靶点。

心肌再生相关RNA结合蛋白RBM22的筛选鉴定及其在心肌损伤中的表达动态

研究团队从心脏发育与损伤修复的时空变化入手，筛选可能参与心肌再生调控的RNA结合蛋白，结果发现RBM22是其中变化最显著的靶点。结合公共数据库分析发现，缺血心脏病患者心肌组织中RBM22表达显著上调。进一步实验验证发现，RBM22在小鼠心脏中的表达随年龄增长而下降，而在心肌损伤呈现上调趋势，并且其上调主要定位于心肌细胞。同时发现，RBM22表达水平与周期正调控基因表达水平显著相关，提示其可能参与调控心肌细胞增殖过程。

RBM22在心肌损伤后再生修复中发挥关键调控作用

为明确RBM22在心肌损伤后再生修复中的功能，研究者构建了心肌细胞特异性敲除RBM22小鼠，进行乳鼠心尖切除和心肌梗死造模。1-3日龄乳鼠具有强大的心肌再生能力，心肌损伤后能够通过启动心肌细胞增殖实现再生修复，并完全恢复至正常的心功能。而RBM22敲除小鼠在相同损伤条件下则表现为纤维化瘢痕替代性修复，心功能恢复受阻，心肌细胞增殖比例显著降低。进一步在成年小鼠中敲除或敲低RBM22，同样加重心肌梗死后的心功能恶化，增加纤维化面积，并抑制心肌细胞增殖，具有再生潜力的单核二倍体心肌细胞比例也显著降低。这些结果表明，RBM22是维持心肌再生潜能的关键促进因子。

RBM22不依赖于可变剪接机制，通过表观遗传-转录调控轴驱动心肌细胞周期再进入

机制层面，研究者发现RBM22促进心肌细胞增殖的作用不依赖于其经典的可变剪接功能，而是通过其Pro-Rich结构域与染色质重塑复合物的核心组分SMARCA4蛋白直接结合，招募RNA聚合酶II至靶基因启动子区域，促进转录起始，进而激活细胞周期关键基因（Cdk4、Ccna2 和 Ccne1）的转录。这一发现揭示了RBM22作为剪接因子之外，可作为表观转录调控因子直接调控心肌细胞周期再进入的分子开关。

RBM22的再生治疗潜力及转化前景

为了探究RBM22潜在的治疗转转化价值，研究团队采用AAV9-cTnT-RBM22腺相关病毒载体，在成年小鼠心肌梗死模型中实现心肌细胞特异性递送。结果表明，RBM22过表达可显著增强心肌细胞增殖能力，改善心功能。进一步在人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs）中验证，同样观察到增殖能力显著提升。基于上述发现，该团队已获得RBM22的基因治疗策略的专利授权，未来有望通过病毒载体递送，实现心肌损伤后的功能性修复。