多发性骨髓瘤（ multiple myeloma, MM ）是当前仍难以治愈的血液系统恶性肿瘤之一。以硼替佐米（ bort ezomib, BTZ ）为代表的蛋白酶体抑制剂（ proteasome inhibitors, PIs ）显著改善了患者预后，但耐药几乎不可避免，仍是限制疗效持续获益的关键瓶颈。如何解释骨髓瘤细胞在药物压力下逐步获得 PI 耐受，仍是该领域的重要科学问题。
近期，同济大学附属东方医院施菊妹团队在Oncogene发表题为METTL16 enhances proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma by inhibiting eIF2α-PERK interaction and promoting PSMB5 translation的研究论文。该研究揭示：METTL16并不只是一个经典意义上的m6A甲基转移酶，在多发性骨髓瘤中，它还可以通过一种m6A非依赖的方式重塑翻译程序，进而增强蛋白酶体抑制剂耐药。
从“高表达”到“高依赖”：METTL16可能是骨髓瘤的重要脆弱点
近年来， METTL16 在肿瘤中的作用逐渐受到关注，但其在多发性骨髓瘤中的功能并不清楚。该研究首先从公共数据库入手，对 METTL 家族成员进行了系统梳理。结果显示，相比其他家族成员， METTL16 在骨髓瘤细胞中表现出更强的遗传依赖性 ，提示其可能并非“旁观者”，而是维持肿瘤细胞生存和增殖的重要分子。进一步分析发现， METTL16 在 MM 患者中显著高表达，并与疾病进展、较差治疗反应及不良生存结局相关 。尤其值得注意的是，在伴有 1q21 gain/amplification 的高危细胞遗传学亚群中， METTL16 表达更高，暗示其可能参与了这一高危亚群特有的致病程序。这组结果的意义在于， METTL16 不仅是一个“表达升高”的分子，更像是一个兼具 生物学功能性 与 临床相关性 的候选靶点。
METTL16升高，会让骨髓瘤更“扛药”
如果说临床关联告诉我们“它重要”，那么功能实验则回答了“它到底做了什么”。研究显示， METTL16 上调可促进骨髓瘤细胞增殖，而敲低 METTL16 则显著抑制细胞生长。更关键的是，在 BTZ 耐药模型中， METTL16 表达明显上升；当研究者下调 METTL16 后，耐药细胞对 BTZ 重新变得更敏感，而 METTL16 过表达则可削弱 BTZ 诱导的细胞凋亡。这种作用并不局限于单一 PI 药物。研究进一步发现，药理性抑制 METTL16 后，骨髓瘤细胞对多种 PIs ——包括 硼替佐米 、 卡非佐米 和 伊沙佐米 ——均表现出更强的凋亡反应，提示 METTL16 可能是一个影响 PI 疗效的“共性调节节点”。这使得 METTL16 具备了一个很重要的特征：它不是单纯影响某个表型，而是可能直接决定骨髓瘤细胞在蛋白酶体压力下能否存活。
锁定PERK–eIF2α轴：骨髓瘤耐药背后的翻译应激开关
结合 RNA-seq 、 Ribo-seq 和蛋白质组学分析，作者发现 METTL16 主要影响的是一批功能相关转录本的 翻译效率 ，而不只是转录丰度。这一结果提示， METTL16 更可能是在翻译层面“重排程序”，帮助骨髓瘤细胞适应药物压力。进一步机制研究将焦点锁定在 PERK – eIF2 α 通路。 eIF2 α是整合应激反应和翻译起始调控的关键节点，而 PERK 则是其重要上游激酶。研究发现， METTL16 与 PERK 存在相互作用，并与 eIF2 α磷酸化降低 相关；遗传和药理补救实验进一步支持， METTL16 影响 BTZ 敏感性的关键中介之一正是这一通路。换句话说， METTL16 的作用之一，是帮助骨髓瘤细胞压低应激相关翻译刹车，从而维持特定蛋白的持续产出，最终提高其在 PI 治疗下的存活能力。
同济大学附属东方医院血液科施菊妹教授、蔡海燕副研究员、张利博士、陈格格博士为本文的通讯作者。同济大学医学院王冠力、高学洁、张慧和胡柯为本文共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03706-y
制版人：十一
参考文献
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