撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
David Julius发现了能够感知辣椒素的TRPV1受体，从而揭示了人体感知疼痛和热的分子机制，因此获得了 2021 年的诺贝尔生理学或医学奖。此外，他还发现了感知冷的TRPM8受体。
当你触摸冰块、在寒风中行走抑或是吃薄荷糖时，你的神经细胞中的TRPM8蛋白就会活跃起来，像一扇“闸门”一样打开，向大脑发送寒冷信号。多年来，科学们一直在尝试弄清楚这个“闸门”在开启时是如何变化的，希望将其作为疼痛疗法的一个切入点。
2026 年 3 月 25 日，加州大学旧金山分校David Julius教授、程亦凡教授作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Nature上发表 题为：Structural energetics of cold sensitivity 的研究论文。
该研究揭示了寒冷时TRPM8蛋白如何改变其形状，从而绘制出了其工作时的原子级三维图像，这项工作不仅解答了疼痛研究中的一个重要问题，还解释了为何鸟类对寒冷的敏感度远低于哺乳动物。
论文通讯作者David Julius教授表示，每个人都想知道温度感知是如何运作的，但事实证明，要回答这个问题在技术上极具挑战性。所以，终于能对这个问题有所了解，真的非常令人兴奋。
论文共同通讯作者程亦凡教授表示，数十年来，结构生物学一直致力于捕捉蛋白质处于稳定、静止的状态。而这项工作表明，要真正理解蛋白质的功能，还必须了解其运动方式。
科学家们已经知道，当温度降至约 26℃ 以下时，TRPM8就会开始激活。然而，尽管多年来不断努力，研究人员一直未能捕捉到其在应对寒冷时的确切分子结构。
大多数成像方法还依赖于蛋白质锁定在单一稳定的结构中以便对其进行可视化——这限制了观察蛋白质在形状变化过程中形成的动态的中间结构的能力。然而，通常嵌入神经细胞膜中的 TRPM8 蛋白在被分离出来时，往往会分解。
在这项最新研究中，研究团队意识到，TRPM8 蛋白对于处理方式特别敏感，因此，他们对直接从细胞中提取的嵌入 TRPM8 蛋白的细胞膜进行成像，解决了上述难题。
为了捕捉 TRPM8 开启的瞬间，研究团队采用了两种互补的技术：冷冻电镜（cryo-EM），它能拍摄蛋白质的静态图像；以及氢氘交换质谱法（HDX-MS），这种技术更具动态性。
对于冷冻电镜技术，研究团队准备了在低温、含薄荷醇或室温条件下制备的 TRPM8 样本。然后对样本进行快速冷冻处理，从而将其固定在当时的形状。接下来使用冷冻电镜生成了 TRPM8 蛋白原子排列的三维快照。研究团队利用 HDX-MS 技术实时追踪了 TRPM8 蛋白在周围温度变化时的情况，该方法突出了分子中哪些区域会随着温度变化而弯曲和移动。综合运用这两种方法，研究团队能够精确地模拟出 TRPM8 在低于 26℃ 时是如何开启的。
研究团队表示，只看马的一张照片，无法得知它跑得有多快，同样，仅靠电镜也无法告诉我们分子是如何移动的以及是什么驱动了这些移动。而将冷冻电镜与 HDX-MS 这两种技术结合起来，为我们打开了一扇了解蛋白质内部运作的窗口。
嵌入细胞膜中的 TRPM8 的三维重建图。四个 TRPM8 蛋白组装成一个功能性的离子通道。TRPM8 蛋白以浅蓝色和灰色显示，细胞膜以半透明的灰色显示。
具体来说，冷冻电镜捕捉了 TRPM8 蛋白在寒冷、薄荷醇或室温下的静态三维结构快照；HDX-MS 技术实时追踪其在不同温度下哪些区域发生了动态的能量变化和构象移动。结果显示，孔区和 TRP 螺旋是对刺激反应最剧烈、能量变化最大的区域，是驱动通道开关门控的核心——寒冷稳定了外孔区，促使孔衬 S6 螺旋移动，从而为一种调节性脂质分子创造结合位点，该脂质进入并“卡住”通道，使其保持开放状态，并持续传递寒冷信号。研究团队进一步将人类 TRPM8 与鸟类 TRPM8（鸟类 TRPM8 对薄荷醇有反应但对寒冷敏感度低得多）进行比较，验证了上述结构机制确实是寒冷感知特异性的。
寒冷激活 TRPM8
这项新成果为确定其他通常难以成像的动态蛋白质的结构铺平了道路。此外，研究团队正在使用该研究中的新策略来进一步研究他们多年前发现的热感应通道 TRPV1。他们还计划研究阻断 TRPM8 的化合物（其中几种正在进行镇痛临床实验）如何影响该蛋白质的结构变化，最终，这可能会为诸如冷痛觉过敏（即轻微的冷刺激也会引发剧烈疼痛）等病症带来更具针对性的治疗方法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10276-2
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