2026 年 3 月 19 日，上海交通大学医学院王锋课题组在Cell Press旗下化学生物学权威期刊《Cell Chemical Biology》在线发表了题为「Law-NQO1 redox boosts the pentose phosphate pathway to confer stem-like properties and antitumor durability in effector CD8+ T cells」的重磅研究论文 。该研究不仅被遴选为当期封面文章（Cover Article）（图 1），更获得了肿瘤免疫代谢领域国际权威专家 Julian J. Lum 教授的高度赞誉，并为其专门配发了题为「Oxidizing to optimize stemness and antitumor immunity」的前瞻专评（Preview）。
图 1. 灵珠与魔丸：一场代谢的协同共生
本期封面设计的灵感，源自中国古代关于「混元珠」的经典神话。传说中，蕴含着天地本源之力的混元珠，分裂成了看似水火不容的两极：代表着冰与守护的「灵珠」，以及代表着火与毁灭的「魔丸」。巧妙借用这一文化意象，本封面生动地展现了指甲花醌（Lawsone）在 Tpeec 细胞中精心编排的「代谢分叉」机制。以 NQO1 酶为核心枢纽，Lawsone 宛如那颗原始的「混元珠」，在细胞内释放出两股截然不同的力量：一方面，它通过诱导线粒体产生大量活性氧（ROS），点燃了驱动免疫效应功能的「魔性」之火；另一方面，它又通过激活戊糖磷酸途径（PPP）并促进 NADPH 的生成，孕育了维持细胞干性的「灵性」之冰。尽管这两条代谢路径在功能上表现为「冰与火」的对立，但它们实则同宗同源，源于同一个代谢核心。这两种力量最终协同共生，极其深刻地揭示了「氧化还原重编程（Redox Reprogramming）」在精准调控细胞命运方面所蕴含的巨大潜能。
该研究创新性地发现，提取于凤仙花的天然小分子指甲花醌（Lawsone）能够劫持 T 细胞内的 NQO1 酶，通过诱导氧化还原循环（Redox cycling），精准驱动 T 细胞发生增强戊糖磷酸途径（PPP）的代谢重编程。这一机制赋予了效应 CD8⁺ T 细胞独特的「干性」特征（Stem-like properties）及卓越的线粒体适应性，为突破过继性 T 细胞疗法（ACT）的耗竭瓶颈提供了极其简便、高效的全新策略。
近年来，过继性 T 细胞疗法（如 CAR-T 和 TCR-T）在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的突破。然而，面对复杂的实体瘤微环境，T 细胞在体内的持久性不足及易耗竭，仍是限制其疗效的核心瓶颈。如何通过精准的代谢干预，在体外扩增阶段就为 T 细胞打下「长效记忆」的烙印，是当前免疫治疗领域亟待突破的难点。
为了攻克这一难题，研究团队通过小分子化合物筛选，意外发现 Lawsone 能显著增强 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤活性。通过化学蛋白质组学技术（DARTS）及基因编辑，研究人员确立了 NQO1 酶是 Lawsone 的关键作用靶点。有趣的是，Lawsone 并非抑制 NQO1 的活性，而是作为其特异性底物引发氧化还原循环，导致 NADPH 的消耗与线粒体活性氧（mROS）的适度积累。
进一步的机制研究揭示了 Law-NQO1 轴对 T 细胞命运决定的精妙「双相调控」（Biphasic regulation）模式：在起始阶段，Law-NQO1 介导的循环放大 PPP 活性并提升 mROS 水平，激活 AKT-FOXO1 信号轴，驱动 T 细胞向效应细胞分化，爆发出强大的杀伤力；而在 Lawsone 撤除后的持续阶段，持续激活的 PPP 途径重塑了葡萄糖代谢网络，增加了 R5P 生成，显著增强了细胞增殖能力。更重要的是，PPP 途径回补生成的 NADPH 能够阻断 AKT-FOXO1 通路，从而赋予效应 T 细胞关键的「干性」特征。这种如同太极「混元」般兼具强效应功能与长效干性的特殊 T 细胞亚群，被研究团队命名为 Tpeec（PPP-enhanced effector CD8+ T cells）（图 2）。
图 2. Law-NQO1 氧化还原轴通过增强 PPP 途径赋予 CD8+ T 细胞干性与持久抗肿瘤能力
该策略具备极强的临床转化潜力。研究表明，仅需在体外对肿瘤特异性 T 细胞进行简便的 Lawsone 药理学预处理，就能显著提升其对肿瘤的杀伤效率和在体内的持久性，且未产生明显的系统毒性。这一发现不仅揭示了 NQO1 作为免疫代谢检查点的新功能，更提供了一种无需复杂基因改造、简便且经济的 T 细胞疗法优化方案。
上海交通大学医学院硕士生庞建峰（已毕业）、直博生王增阁、博士后杨翠霞（已出站）及上海市胸科医院黄琳博士为本论文的共同第一作者。王锋研究员、上海市胸科医院李志刚主任医师及上海中医药大学钟林教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划等项目的鼎力支持。
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