Cell Stem Cell | 张诗宜团队构建工程化间充质干细胞实现系统性免疫重编程|t细胞|免疫性疾病|张诗宜|肿瘤细胞|骨髓

肿瘤被越来越多地视为一种伴随全身免疫失衡的系统性疾病，而现有治疗手段主要集中于直接杀伤肿瘤或激活肿瘤局部免疫，往往忽视了支持肿瘤发生和转移的全身免疫环境。实现对远端免疫器官如骨髓的精准调控，同时避免刺激肿瘤，仍然面临巨大挑战。

肿瘤不仅源于肿瘤细胞的局部异常增殖，还伴随着全身免疫系统的持续失衡，其中骨髓等免疫器官在维持免疫稳态中发挥关键作用。肿瘤进程常伴随造血功能受损、T细胞功能下降及免疫细胞分化异常，提示单纯针对肿瘤微环境的干预难以从根本上控制疾病进展。部分治疗（尤其是化疗）常引起骨髓抑制，进一步削弱机体免疫功能。此外，保护骨髓或促进免疫恢复的药物在全身分布时，虽然可以增强免疫反应，却也可能意外促进肿瘤生长，其疗效与安全性高度依赖药物在体内的位置和分布。在肿瘤存在的情况下，实现骨髓定向递送尤其困难，因为肿瘤细胞会释放趋化因子和炎症信号，既可能吸引载体偏离骨髓，也会改变骨髓微环境，影响载体停靠和药物释放效率。

2026年3月26日，上海交通大学张诗宜团队（第一作者为徐淑月）在Cell Stem Cell上发表了文章Engineered MSCs enable bone marrow-targeted Immunomodulation，提出了一种全新的思路，通过模拟骨髓转移趋向性弥散性肿瘤细胞（DTCs）表面信号，构建工程化间充质干细胞（MSC）载体，靶向骨髓来调控全身免疫，同时避开肿瘤本身，将免疫调控局限于骨髓微环境，从而通过微环境信号实现系统性免疫重编程。

借鉴肿瘤自身策略的“定向细胞”

在肿瘤存在的情况下，实现骨髓定向递送面临挑战。研究团队受晚期复发癌症中DTCs启发，这些细胞往往会逃离原发肿瘤并定居在骨髓，为复发和转移提供温床。DTCs的这种行为依赖于细胞表面的E-selectin配体，它像“登船码头”，帮助细胞精准停靠在骨髓血管内。研究团队模仿这种机制改造MSC，这一具有天然归巢能力和低免疫原性的载体，使其能主动靶向骨髓，同时尽量避免进入肿瘤区域。

“ 双刃剑 ” 药物的精准使用

有些药物在全身使用时既有好处，也有潜在风险，是典型的“双刃剑” 。 CDK4/6抑制剂可以让细胞暂时停留在分裂前期，从而保护骨髓中的造血干细胞免受化疗损伤。值得注意的是，它是目前唯一被批准用于骨髓抑制预防的药物（仅限成人小细胞肺癌患者）。然而，在III期临床研究（ NCT04607668 ）中，对其他肿瘤患者的全身使用显示，这种保护作用同样会作用于肿瘤细胞，从而削弱化疗的杀瘤效果，这也成为其临床应用的一大限制。IL-7能增强骨髓中杀伤性T细胞和记忆T细胞的活性，但如果全身释放，也会刺激肿瘤生长。通过骨髓定向释放，这些药物只在需要的地方发挥作用：CDK4/6抑制剂保护造血细胞而不影响肿瘤，IL-7增强免疫力同时避免刺激肿瘤。

与免疫疗法联手

PD-1抑制剂是常用的免疫疗法，但对“冷肿瘤”效果有限。实验显示，把骨髓限制性的IL-7递送与PD-1抑制剂联合使用，可以显著提高疗效：肿瘤缩小更多，存活率大幅提升。这说明，定向释放免疫因子可以为全身免疫创造更有利的环境，让免疫疗法更有效。

综上所述，本研究建立了一种基于MSC的空间限制性免疫调节平台。通过工程化改造，控制了细胞在体内的分布，实现了免疫再生作用与潜在肿瘤风险的空间分离。创新之处在于借鉴并重构了肿瘤转移复发过程中DTCs利用的器官趋向通路，并对其进行功能重编程。从更广的角度看，这一“病理信息驱动的空间分布工程”理念不仅适用于骨髓，也可推广到淋巴结、脾脏等免疫器官，实现不同免疫区室的协同调控。该方案为肿瘤免疫治疗从局部增强向系统性重构提供了新思路，也为未来开发具备空间感知与动态调控能力的治疗策略提供了理论和工程基础。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.03.003

制版人：十一

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