撰文 | 染色体
细胞毒性T细胞（CTLs）通过识别 HLA-I 分子呈递的“非己”抗原 肽 发挥抗肿瘤作用【1】。传统免疫治疗主要聚焦于肿瘤突变抗原，但越来越多的研究发现，癌细胞还可 翻译非 编码区域，产生并呈递非典型抗原肽（ncHLAp）【2】。尽管部分 ncHLAp 已在某些肿瘤中被鉴定，但对于大多数实体瘤而言，尚缺乏系统性研究。目前尚不清楚这些 ncHLAp 是否具有肿瘤特异性，以及是否能被免疫系统有效识别。因此，全面解析 ncHLAp 的翻译机制、肿瘤特异性及免疫原性，将为攻克免疫治疗耐药性癌症提供新的靶点与策略。
近 日， 来自 麻省理工学院科 赫 研究所 的 William A. Freed-Pastor 团队在 Science 期刊发表 题为 Pancreatic cancer – restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition （ 胰腺癌特异性的隐秘抗原是 T 细胞识别的靶点 ） 的文章 。 研究 系统性地鉴定了胰腺癌中由 HLA-I 分子呈递的隐秘抗原，这些抗原主要来源于 lncRNA 、 UTR 及内含阅读框，具有高度的癌症特异性。通过 TCR 筛选及 TCR-T 细胞功能验证，研究发现这些隐秘抗原能够被 T 细胞识别，并有效诱导对胰腺癌类器官的杀伤反应，显示出其作为免疫治疗新靶点的广阔前景。
胰腺导管腺癌（PDAC）是目前对免疫治疗反应最差的实体瘤之一，也是美国癌症相关死亡的第三大原因【3】。该肿瘤具有高度异质性的免疫微环境，肿瘤细胞含量较低且突变负荷较 少，导致现有免疫治疗手段难以取得理想效果【4】。 因此，深入解析 PDAC 的 免疫肽组特征 ，有望为开发更有效的免疫治疗策略提供新的突破口。
PDAC 隐秘 肽的 发现和 免疫表征
由于 PDAC 中肿瘤细胞含量较低，传统 免疫肽组学 分析易受到来自非肿瘤细胞的干扰。为克服这一难题，研究团队采用了患者来源的类器官（ Patient-Derived Organoids,PDOs）技术，从而纯化出高纯度的胰腺癌恶性细胞群，并对其进行高分辨率的 免疫肽组学 分析。结果显示， PDO 模型显著提升了突变抗原检测的灵敏度，并有效减少了来自肿瘤微环境中基质细胞和免疫细胞的背景干扰。 免疫肽组学 数据表明， PDAC 类器官共呈递超过 9 万个 HLA-I 结合肽（ HLAp ），每例患者样本平均识别出约 8000 至 18500 个 HLAp 。与原发肿瘤组织相比， PDO 中的 HLAp 主要来源于肿瘤细胞，避免了非肿瘤成分对数据解读的干扰。在此基础上，研究人员进一步挖掘了由新翻译的未注释开放阅读框（ nuORFs ）编码的 ncHLAp 。 他们 共鉴定出 1722 个 ncHLAp ，约占整体 HLAp 的 2.2% 至 10.1% 。这些 ncHLAp 主要来源于 5 ′非翻译区（ UTRs ）、长非编码 RNA （ lncRNAs ）以及内含子中的开放阅读框（ intORFs ）。值得注意的是，一部分 ncHLAp 在多个患者的 PDO 中被重复检测，提示其具有一定的癌症特异性。此外，尽管 ncHLAp 在肽段长度和序列特征上与经典 HLAp 相似，但在某些 HLA 等位基因上（如 HLA-A03:01 和 HLA-A11:01 ）表现出特异性的结合偏好。总体而言，这项研究首次系统性地揭示了PDAC中来源于异常翻译事件的ncHLAp，这些非典型抗原能够被免疫系统识别，展现出作为潜在免疫治疗靶点的临床应用前景。
隐 性肽的免疫原性及治疗潜力
研究人员利用 免疫肽组学 和核糖体分析技术，发现尽管 ncHLAp 广泛存在于多种健康组织中，但仍有 一部分肽仅在 癌组织中表达。通过系统筛选，他们最终鉴定出 517 个癌特异性 ncHLAp ，占所有 ncHLAp 的约 30.2% 。这些肽在正常组织中几乎不表达或表达极低，显示 出良好的肿瘤特异性和潜在的治疗价值。进一步分析表明，这些癌特异性 ncHLAp 不仅在胰腺癌患者的样本中可被稳定检测，还具有显著的免疫原性。体外实验结果显示， 36.3% 的癌特异性 ncHLAp 能够有效激活 T 细胞反应，诱导特异性 T 细胞的产生，其免疫激活能力与传统的突变源性 neo 抗原相当，甚至在某些情况下更具优势。在验证其治疗潜力方面，研究人员开发了靶向 ncHLAp 的特异性 T 细胞受体疗法（ TCR-T ）。通过工程化 TCR-T 细胞，他们成功识别并杀伤了表达特定 ncHLAp 的胰腺癌类器官。实验显示，这些 TCR-T 细胞不仅能够识别天然表达的肽类抗原，还能有效抑制肿瘤的生长。尽管在动物模型中最终观察到肿瘤复发，但该研究证明，通过优化 TCR-T 细胞的功能与持续性，有望进一步增强其治疗效果。综上所述，癌特异性ncHLAp作为一类新型免疫治疗靶点，在胰腺癌等免疫耐药肿瘤中的应用前景广阔，值得深入探索。
综上所述， 该研究 揭示了胰腺癌中异常翻译可产生具有肿瘤特异性和免疫原性的隐秘抗原，这些抗原能够被 T 细胞识别并作为潜在的治疗靶点，不仅丰富了非典型抗原的研究体系，也填补了其在癌症特异性与免疫识别方面的研究空白。
https://doi.org/10.1126/science.adk3487
制版人： 十一
参考文献
1. V. Leko, S. A. Rosenberg, Identifying and Targeting Human Tumor Antigens for T Cell-Based Immunotherapy of Solid Tumors. Cancer Cell 38, 454 - 472 (2020). doi : 10.1016/ j.ccell .2020.07.013; pmid : 32822573
2. C. Chong et al., Integrated proteogenomic deep sequencing and analytics accurately
identify non-canonical peptides in tumor immunopeptidomes. Nat. Commun. 11, 1293 (2020). doi : 10.1038/s41467-020-14968-9; pmid : 32157095
3. R. L. Siegel, A. N. Giaquinto, A. Jemal, Cancer statistics, 2024. CA Cancer J. Clin. 74, 12 - 49 (2024). doi : 10.3322/caac.21820; pmid : 38230766
4. W. J. Ho, E. M. Jaffee, L. Zheng, The tumour microenvironment in pancreatic cancer - clinical challenges and opportunities. Nat. Rev. Clin. Oncol. 17, 527 - 540 (2020). doi : 10.1038/s41571-020-0363-5; pmid : 32398706
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
（*排名不分先后）
转载须知
【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
会议资讯
近期直播推荐
热门跟贴