*仅供医学专业人士阅读参考

ADA 2025前沿聚焦：从双特异性抗体到三重激动剂的代谢革命。

整理：Key

近期，全球糖尿病领域迎来了一场备受瞩目的学术盛宴——第85届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）即将在美国芝加哥盛大召开。作为糖尿病研究的最高殿堂，此次年会汇聚了全球顶尖的科研力量，共同探讨糖尿病治疗领域的最新突破与未来方向。在众多令人振奋的研究成果中，一系列新药的研发尤为引人注目，它们不仅为糖尿病患者带来了新的希望，也为肥胖症等相关代谢疾病的治疗开辟了新路径。本文特将该领域内相关研究摘要进行汇总整理，以飨读者。

研究一

PG-110, a Novel Bispecific Antibody Targeting ActRII and Myostatin, Enhances Fat-Specific Weight Loss and Improves Bone Health in Combination with GLP-1 Agonist Therapy（摘要号：1690-P）

PG-110，一种靶向ActRII和肌生长抑制素的新型双特异性抗体，联合胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂治疗可增强脂肪特异性减重并改善骨健康

汇报作者：Younglim Son博士

基于肠促胰岛素的药物能有效减轻体重，但常导致肌肉量和骨密度的非预期下降，而这两者对代谢健康和身体功能至关重要。为解决这一局限性，本研究在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，探讨了司美格鲁肽与PG-110（一种新型靶向ActRII和肌生长抑制素的双特异性抗体）联合使用的效果。

对饮食诱导肥胖的C57BL6/N小鼠进行为期两周的治疗，使用司美格鲁肽（每日一次）和PG-110（每周一次）。通过测量体重和身体成分，评估其对脂肪量、肌肉量和骨密度（BMD）的影响。

结果提示，单独使用司美格鲁肽可有效降低体重。当与PG-110联合使用时，脂肪量减少显著增强，且总体体重减轻速度加快，同时去脂体重（即瘦体重）未发生显著变化（图1）。此外，PG-110治疗显著提高了后肢的骨矿物质密度。

因此，司美格鲁肽与PG-110的联合使用可协同增强DIO小鼠的脂肪特异性体重减轻，并改善骨矿物质密度，同时不会对去脂体重产生负面影响。这些发现表明，在与基于肠促胰素的治疗联合使用时，PG-110可能提供一种有前景的治疗策略，以优化脂肪减少和骨骼健康。

图1 主要研究结果

研究二

AT278, a Novel Ultra-fast Highly Concentrated Insulin Aspart (500 IU/ml), Shows Ultra-fast Properties Independent of BMI（摘要号：823-P）

AT278，一种新型超快速高浓度门冬胰岛素（500 IU/ml），显示出独立于身体质量指数（BMI）的超快速特性

汇报作者：Eva Svehlikova博士

随着1型和2型糖尿病（T2DM）中肥胖和胰岛素抵抗的增加，对高剂量胰岛素的需求也在不断上升。AT278是一种新型超快速高浓度门冬胰岛素制剂（500IU/ml）。本研究在广泛BMI范围内的T2DM 患者中，比较了 AT278（500IU/ml）与门冬胰岛素（InsAsp，100IU/ml）及人胰岛素（HumIns，500IU/ml）的药效动力学（PD）和药代动力学（PK）。

在一项随机、双盲、交叉、高血糖钳夹试验中，41名T2DM成人患者（BMI 25.0~38.7kg/m²）接受单次皮下注射0.5IU/kg AT278与InsAsp的对比，并额外与HumIns进行了开放比较。

结果提示，与InsAsp和HumIns相比，AT278表现出显著加速的降糖作用起始时间。与InsAsp相比，AT278的起效时间提前了5分钟，达到最大浓度一半的时间缩短了24分钟。HumIns的PK和PD显著延迟。虽然BMI对InsAsp的起效PK和PD参数有减缓作用，但AT278无论BMI如何都保持了其超快速特性。

综上所述，高浓度AT278（500IU/ml）具有不受BMI影响的超快速特性，因此有望改善需大剂量餐时胰岛素治疗的糖尿病患者的生活质量。

研究三

Efficacy of a Novel Oral Amylin Analog and the Development of an Oral GLP-1/Amylin Coformulated Tablet to Produce High In Vivo Plasma Exposures（摘要号：733-P）

一种新型口服胰淀素类似物的疗效及一种口服GLP-1/胰淀素共配制片剂的开发，以产生高体内血浆暴露量

汇报作者：Haixia Zou博士

GLP-1与胰淀素作为肽类激素，均可独立抑制食欲、延缓胃排空并降低胰高血糖素释放。GLP-1与胰淀素类似物的联用较单药能更显著减轻体重并改善血糖控制。本研究评估了新型口服胰淀素类似物（VRB103）在啮齿类动物模型中的体内功效，以及首款口服GLP-1/胰淀素复方片剂在食蟹猴中的PK特性，该制剂在食蟹猴中显示出改善的口服生物利用度。

在Sprague-Dawley（SD）大鼠大鼠中，通过每日单次皮下注射VRB103单药或与GLP-1类似物伊诺格鲁肽（VRB101）联用，评估其减重效果。另在食蟹猴中连续7天每日口服含VRB103、VRB101及T2026的复方片剂，采集并分析PK样本。

结果显示，在SD大鼠中，单独给予VRB103在5nmol/kg、25nmol/kg和125nmol/kg剂量下，分别在24小时后使体重减轻0.3%、3.8%和9%，而对照组体重增加了4.7%。相同模型下，5nmol/kg VRB103与5nmol/kg VRB101的组合使用导致体重减轻7.4%，表明GLP-1/胰淀素组合具有协同增效作用。在食蟹猴中进行的口服PK研究显示，含有VRB103、VRB101和T2026的共配制剂在连续7天每日给药后，VRB103和VRB101均达到了相似的高血浆暴露量。

临床前研究表明，胰淀素类似物VRB103与VRB101联用具有协同减重效应。含VRB103、VRB101及T2026的口服复方片剂能使两种活性成分在食蟹猴中达到高血浆暴露量，这为继续开发口服GLP-1/胰淀素复方制剂用于肥胖和T2DM治疗提供了支持。

研究四

Metabolic Adaptation of Liver with Treatment of HM15275, a Long-Acting GLP-1/GIP/Glucagon Triple Agonist, Supporting Lean Mass Preservatio（摘要号：755-P）

长效GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素三重激动剂HM15275治疗诱导肝脏代谢适应并支持瘦体重保留

汇报作者：Hosun Lee博士

减重质量（WLQ）已成为基于GLP-1疗法开发中的关键挑战。前期非临床研究显示，相较于GLP-1/GIP双重激动剂Tirzepatide（TZP），HM15275能实现更优的WLQ。本研究旨在通过分析两种治疗对代谢通路的不同影响，揭示其WLQ差异的机制。

通过对DIO小鼠进行为期11天的HM15275或TZP治疗后，并对其肝脏进行RNA测序。通过基因集变异分析（GSVA）及MSigDB数据库（包括Hallmark、KEGG、Reactome、Wikipathways和Gene Ontology）识别受影响的生物过程。

结果提示，HM15275维持了脂肪代谢途径，包括脂肪酸β-氧化和转运，而在TZP治疗下这些途径被下调，这有助于在空腹相关的代谢挑战下实现更大的脂肪量损失。相较于TZP，HM15275抑制氨基酸分解代谢通路，有助于瘦体重保留。通过富集分析发现，HM15275较TZP更显著激活糖异生和乳酸循环等葡萄糖生成相关通路，但空腹血糖仍低于对照组，提示其对葡萄糖耐量影响有限。此外，HM15275较TZP下调酮体合成通路，表明其优先促进葡萄糖生成而非酮体生成。

HM15275诱导了肝脏中显著的代谢适应，这解释了与TZP相比其WLQ的改善。通过维持脂肪代谢、抑制氨基酸分解代谢以及增强糖异生和乳酸循环，HM15275在保存瘦质量的同时促进了更大的脂肪量损失。此外，通过优先于酮体生成而支持葡萄糖生成，HM15275支持了高效的能量代谢而避免引发葡萄糖不耐受。这些发现揭示了不同抗肥胖药物诱导的异质性代谢适应与其WLQ的关联。

研究五

ASC47, a Muscle-Preserving Weight Loss Drug Candidate for Obesity, in Combination with Semaglutide, Demonstrated Superior Weight Loss to Semaglutide Monotherapy in a Preclinical Model（摘要号：847-P）

ASC47，一种用于肥胖症的肌肉保留减重候选药物，与司美格鲁肽联合使用，在临床前模型中显示出优于司美格鲁肽单药治疗的减重效果

报告作者：Jinzi Jason Wu博士

ASC47（选择性THR-β激动剂）是一种针对脂肪组织的、每月一次皮下注射的、肌肉保留的减重候选药物，用于治疗肥胖症。本研究在DIO小鼠模型中证实，ASC47与司美格鲁肽联用可产生显著的减重协同效应并有效维持肌肉量。

本研究使用C57BL/6J小鼠经16周高脂饮食诱导肥胖后，接受不同治疗方案28天。每日记录体重与摄食量，每周通过EchoMRI评估体成分。

结果显示，低剂量ASC47联合治疗方案较司美格鲁肽单药展现出更优减重效果，平均总体重下降达36.2%，减重幅度较单药治疗提升56.7%。治疗结束时，联合治疗组肥胖小鼠肌肉量占比（68.8%）接近健康非肥胖小鼠水平（66.0%），表明实现了健康的体重减轻。而司美格鲁肽单药治疗无法将身体组成恢复到健康水平（表1）。

因此，低剂量ASC47联合治疗方案在肥胖小鼠中耐受性良好，并能实现显著且健康的减重效果。

表1 ASC47低剂量联合治疗在减重方面优于司美格鲁肽单药治疗

更多信息，敬请关注医学界 2025ADA会议专栏

责任编辑丨小林

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。