在器官发育过程中，人与小鼠存在广泛而显著的 基因 表达差异【1】。选择性剪接 作为 一种普遍的转录后调控过程， 可 通过多种剪接模式从单个基因产生多种不同的mRNA转录本，从而增加了蛋白质的多样性 ， 并塑造物种特异性差异 。 近年来，有 研究 系统比较 了 多个 物种 在 多种 器官 中的 发育 剪接图谱，发现 物种间 的 剪接 差异远超 器官间 ， 颠覆了选择性剪接高度保守的传统认知【2–4】。
在发育生物学和疾病模型研究中， 啮齿动物 被长期广泛 作为模型生物使用 。 在大脑与心脏等发育高度复杂的器官中， 选择性剪接 在 基因表达调控 发挥尤为重要的 角色【5, 6】。探索 人与小鼠 在发育阶段的 时间特异性 剪接差异 ，有助于我们理解人类发育与疾病的独特机制， 以及 小鼠模型与人类生物学之间的差距， 为更精准的疾病建模与治疗策略提供理论支持 。
近日， 中国医学科学院 整形外科医院研究中心肖苒课题组联合 血液病医院张晓荣教授团队 ， 在Journal of Biological Chemistry在线发表题为Alternative splicing categorizes organ development by stage and reveals unique human splicing variants linked to neuromuscular disorders的研究论文。该研究系统比较了人与小鼠在脑与心脏发育过程中的剪接因子表达动态与剪接调控模式差异，并识别出多种与神经肌肉疾病密切相关的人特异性发育剪接变体（Developmentally dynamic alternative splicing genes , devASGs ），揭示了剪接调控对人和小鼠发育差异和疾病机制的深远影响。
研究团队基于公开的转录组数据， 整合 了 人与小鼠 大脑和心脏各发育阶段的表达矩阵 ，并 通过对发育 动态 变化 基因（ Developmentally Dynamic Genes, DDGs）和 剪接因子（Splicing Factors, SFs ） 表达谱 进行系统性 聚类 ， 发现 SFs的表达模式与器官发育阶段高度吻合， 且 部分 情况下早于 DDGs呈现 表达谱 阶段 转变 ，提示 SFs作为前导机制参与 器官发育 阶段性调控 。
研究进一步利用 Mfuzz 聚类分析将SFs分为多个表达模式群组，并对 人和小鼠 之间的表达差异进行了对比。在此基础上，筛选出多 个 在人发育后期特异性升高的剪接因子，包括 HNRNPH2 , SNRNP25 , LSM1 , CWC15 , SNRPD2 及 BCAS2 等，并通过 人胚胎干细胞 来源的神经元分化模型及小鼠脑组织验证了其 时间 特异 性 表达。
接着，研究 通过 rMATS 分析人和小鼠在发育各阶段的差异剪接事件（ devASGs ）， 结果显示，在 人 脑发育的出生阶段和心脏发育的孕16周阶段 ， 剪接事件激增，尤其是外显子跳跃和内含子保留事件显著增加， 反映出 人在 这些关键发育阶段剪接调控的复杂性与重要性。 值得注意的是，人特有的 devASGs 特异性富集于多种 神经肌肉疾病 中，例如 Joubert综合征、ALS、CMT病和肌营养不良等 ，并 与O-甘露糖修饰、纤毛运动、溶酶体功能等重要 生物学 过程密切相关 。 研究还整合了PacBio长读长测序数据 ，证实筛选出的人特异剪接变体（例如， CEP41 、 HNRNPA1 等）在特定发育阶段的 剪接变异仅在人 出现 ， 导致 蛋白功能结构域的变化， 进一步 提示 人特有的时序性剪接调控与神经肌肉疾病高度相关。
为验证关键剪接因子的调控作用，研究者整合 了 HNRNPH2 基因敲除的人iPSC来源神经元与小鼠 脑组织 RNA 测序 数据 ， 发现其在 人 源 神经元中 可 特异性调控多达24个神经肌肉相关 devASGs 的 剪接 事件 ，而在小鼠中未观察到 类似作用。 以 神经肌肉疾病中关键的 糖基化酶 FKRP 为例，研究发现， 在 人源细胞系SH-SY5Y 中 ， HNRNPH2 敲低 导致 FKRP 基因 exon 2 剪接 跳跃增加 ，而 在 小鼠细胞系中 无此调控作用 ， 提示其具有明显的 人 特异性调控机制。
研究首次 构建 了以剪接因子和选择性剪接模式 界定 的脑与心脏发育阶段框架 ，揭示了剪接调控作为发育阶段调控先行者的重要角色，同时指出人类发育过程中存在一套独有的剪接调控程序， 该程序 与 人 神经肌肉疾病的 密切相关 。 这些发现 提示 ， 对于 此类疾病的机制研究 与靶向治疗开发 中 ，小鼠模型可能存在天然的“功能偏差” ， 未来模型生物 的选择 与 RNA剪接干预策略的 制定，需更加重视物种间剪接调控差异的影响 。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.108542
制版人：十一
参考文献
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