细菌生物膜是临床感染和工业污染的顽固堡垒，其坚固的骨架主要由功能性淀粉样蛋白（ Functional Amyloid ， FuA ）构成。 FuA 独特的交叉 β 折叠构象赋予材料超强稳定性与可 工程化潜力 ， 是理想的纳米生物材料模板 。 然而，高分辨率结构的缺失长期制约着对其组装机制和功能潜力的深入解析。假单胞菌生物膜的关键成分 FapC 蛋白，由三组 不完全 重复单元（ IR s ）组成，其原子级结构及 IR s 间的精密互作模式此前尚未明确。
近日， 广西医科大学 第一附属医院王华丙团队 与丹麦奥胡斯大学Daniel E.Otzen院士 团队及 上海交通大学 Bio-X 研究院曹骎 团队 合作，在AdvancedMaterials发表了题为Natural Design of a Stabilized Cross-β Fold: Structure of theFapCfrom Pseudomonas Sp. UK4 Reveals a Critical Role for Stacking of Imperfect Repeats的研究论文（图1）。该工作利用冷冻电镜解析了假单胞菌UK4菌株FapC淀粉样纤维的3.2Å高分辨率原子结构，揭示了其通过三个IRs（ IR1-IR3 ）异质堆积形成稳定的希腊钥匙状原纤维的分子机制，并发现其具有内在催化活性和高稳定性，为开发基于FapC的新型功能化生物材料提供了结构基础，也是具有IRs的FuA首个能辨别氨基酸残基侧链的高分辨率结构。
图1 发表论文首页截图
研究团队通过冷冻电镜三维重构技术，成功解析了 FapC 原纤维的精细结构，发现其单体通过希腊钥匙状折叠形成三层交叉 β 结构，每层对应一个 IR 单元（图2）。结构分析表明，保守的 Asn 和 Gln 残基通过密集氢键网络维持希腊钥匙构象，而 IRs 间的疏水核心残基共进化则确保了 IRs 堆叠的协同性。有趣的是， IRs 的异质性堆叠不仅降低了电荷排斥，还赋予原纤维独特的应变依赖性纳米力学特性。进一步的突变实验证实，破坏关键氢键网络会显著增加纤维断裂倾向，但最终纤维仍保持与野生型相当的稳定性，揭示了 FapC 结构设计的容错性 。
图2 论文中报道的FapC纤维结构
FapC 淀粉样纤维具有内在催化活性， 能高效水解酯键，在特定磷脂囊泡中展现脂肪酶活性 ，且耐受高温、强酸碱及高盐等极端条件， 极具 作为功能性生物材料的潜力。 研究 还 比较了不同假单胞菌株 FapC 的机械性能，发现 UK4 菌株的 “ 极简 ” 结构（仅含核心淀粉样区域）具有更高的刚性，而含长链连接区的菌株纤维更柔软且宽度更大，这为材料性能的定向调控提供了新思路 。 更有甚者， FapC 纤维对人类细胞无毒，为其生物应用增添了安全性保障。
此项研究 突破性地揭示了细菌 FuA 通过 IRs 异质堆叠形成稳定希腊钥匙结构的自组装机制，并首次发现其具有耐极端环境的固有催化活性。该工作不仅为靶向生物膜的抗感染策略提供新靶点，更开辟了 “ 可编程淀粉样材料 ” 设计新范式 —— 通过精准调控 IRs 序列与堆叠模式，可定向开发兼具超强稳定性、催化功能及环境响应性的新 型 生物材料。未来基于 FapC 模板的工程化材料有望在抗感染医疗器械、环境污染物降解及仿生催化等领域实现突破性应用 。
广西医科大学第一附属医院王华丙 研究员 、 丹麦奥胡斯大学 Daniel E. Otzen 院士 、 上海交通大学 Bio-X 研究院曹骎 副教授 及 丹麦奥胡斯大学博士后 Samuel Peña-Díaz 为 共同 通讯作者。 广西医科大学与上海交通大学联合培养的博士研究生蒋艳婷 、 丹麦奥胡斯大学博士后 Samuel Peña-Díaz 和广西医科大学博士后张哲菲 为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202505503
制版人：十一
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