专家点评Cell | 顾名夏/苗一非/郭敏哲团队开发多胚层共分化策略体外构建组织特异性血管化类器官

点评｜孔炜（北京大学医学部）、陈水冰（康奈尔大学威尔医学院）、钱莉（北卡罗来纳大学教堂山分校 ）

类器官作为模拟器官三维结构和功能的微型模型，在发育生物学和疾病研究中展现了巨大潜力。然而，现有类器官普遍缺乏具有组织器官特异性以及功能性的血管网络，限制了其在模拟复杂器官微环境及细胞互作研究中的应用。尤其在肺、肠道等内胚层器官中，传统方法难以生成具有器官特征的内皮细胞，导致类器官成熟度不足，无法真实反映体内生理结构。这一瓶颈背后的核心问题在于：如何重现胚胎发育中多胚层共分化过程，构建包含器官特异性血管和间充质的复杂微环境？

2025年6月30日，美国辛辛那提儿童医院 / 加州大学洛杉矶分校顾名夏（Mingxia Gu）团队 ，美国辛辛那提儿童医院 /中国科学院动物研究所苗一非（Yifei Miao）团队 和 美国辛辛那提儿童医院郭敏哲（Minzhe Guo）团队 合作 在Cell杂志发表题为

Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in

Lung and Gut Organoids

这项研究通过模拟人类胚胎发育原理，首创 三维中胚层-内胚层共分化系统 ——只需精准调控BMP、WNT等关键信号，就能在单个培养球中同步生成内胚层（未来肺/肠上皮）和中胚层（血管与间质细胞），首次实现多胚层组织协同发育。尤为重要的是，团队发现 BMP信号如同“发育计时器” ：缩短其激活时间会促使细胞向肺组织分化，而延长激活则导向肠道形成，这一机制为人工定制器官类型提供了全新理论依据。

图1. 血管化肺与肠道类器官构建流程

与传统方法需添加十余种因子不同，该技术大幅简化流程：培育肺类器官仅需 1种抑制剂（Noggin） ，肠道类器官也仅需 3种激活剂（CHIR99021、FGF4和VEGFA） 。此外，3D培养球内细胞会自发分泌血管生长必需的信号分子，使血管网络自然形成。由此构建的 器官特异性血管系统 展现出真实生理功能：肺血管形成紧密屏障（模拟气体交换），肠血管则呈现高渗透性（利于营养吸收），移植到小鼠体内后更成功实现 血液灌注 ，标志着类器官血管首次具备体内循环能力。

该研究通过 胚胎发育指导的时序信号调控 ，解决了类器官血管化、多谱层互作及器官特异性功能模拟三大难题，不仅建立了首个具备功能性血管的肺/肠类器官平台，更揭示了早期细胞命运决定的新机制，为发育生物学和复杂疾病建模提供了变革性工具。

通过单细胞测序技术，团队捕捉到有趣的现象： 细胞命运早在分化第3天就已锁定 。内胚层细胞此时已携带“前肠”或“后肠”的基因印记，而BMP信号强度直接决定其肠道区域定位。这一发现将器官前-后轴决定时间点大幅前移，为研究人类内胚层器官发育提供了新的思路和视角。

图2. 21天血管化肺类器官组织结构

利用该技术，团队成功模拟致命新生儿疾病 肺泡毛细血管发育不良 (Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins) 。该疾病由中胚层基因FOXF1突变引起。在血管化肺类器官中，FOXF1基因突变不仅导致毛细血管消失，更意外引发肺泡上皮细胞分化障碍，揭示 血管异常会“传染”上皮组织 的致病新机制。同步构建的肠类器官更重现患者伴发的 肠旋转不良 ，首次实现同一平台模拟多器官互作疾病，为传统模型无法破解的复杂病症带来曙光。

研究已开展临床转化探索：通过与哈佛医学院Shrike Zhang课题组合作，该课题组将类器官细胞接种到 仿生肺 泡 支架 后，成功自组装出含肺泡-毛细血管屏障的功能单元；移植类器官在动物体内持续存活3个月，分泌出肺表面活性蛋白等关键物质。该技术不仅为药物测试提供更真实的平台，更使 人造可移植器官 的目标向前迈进关键一步。

图3. 植根于仿生肺泡支架的血管化肺类器官

该研究通过胚胎发育指导的时序信号调控，解决了类器官血管化、多谱层互作及器官特异性功能模拟三大难题，不仅建立了首个具备功能性血管的肺类器官平台，更揭示了早期细胞命运决定的新机制，为发育生物学和复杂疾病建模提供了变革性工具。

美国辛辛那提儿童医院苗一非（现 任 中国科学院动物研究所 人类器官生理病理模拟装置H OPE研究员），郭敏哲 （现任辛辛那提儿童医院助理教授），和顾名夏（现任美国加州大学洛杉矶分校副教授）为该文章的共同通讯作者 。 苗一非, Nicole Pek（辛辛那提儿童医院博士研究生），和谈诚（现任北京大学人民医院妇产科主治医师）为该文章的共同第一作者。

专家点评

孔炜（教授，北京大学医学部 生理与病理生理系主任）

突破类器官生理瓶颈，实现高仿真体外血管及相关疾病模拟

近期，顾名夏、苗一非及郭敏哲团队在《Cell》发表的这项研究，代表了类器官技术领域的重大突破，尤其对心血管发育与疾病研究具有深远意义。该研究首次实现人类iPSC来源的组织特异性血管床：肺与肠道类器官中功能性血管网络的同步构建。无论从基础科研还是疾病模拟角度均极具创新性和临床转化潜力。

传统类器官因缺乏器官特征性血管系统，难以模拟真实器官的微环境互作。本研究通过中胚层-内胚层共分化策略，不仅生成了具有生理功能的血管网络（如肺血管的气体交换屏障、肠血管的营养吸收特性），更揭示了BMP信号作为"发育计时器"调控器官区域定位的新机制。这一发现为心血管研究提供了重要启示：器官发育早期（如心脏冠脉系统形成）可能同样存在类似的信号时空编码规律，未来或可借鉴该模型深入研究心肌-血管共发育过程。此研究在模拟肺泡毛细血管发育不良这一致命的先天肺疾病时发现，FOXF1突变导致的血管异常会"传染"至上皮细胞，这一发现改变了传统"单向影响"的认知，提示血管内皮可能通过旁分泌或机械信号主动调控实质细胞命运。这对心血管疾病研究极具启发性——例如在心肌纤维化或动脉粥样硬化中，血管内皮功能障碍是否同样会驱动心肌细胞或平滑肌细胞表型转化？该模型为解析此类跨谱层互作提供了全新工具。

此外，研究团队通过动物移植证实了类器官血管的体内循环功能，且与生物支架结合后能形成功能性肺泡-毛细血管单元，这为心血管再生医学带来巨大前景：从可构建包含冠状动脉系统的心肌类器官，模拟缺血再灌注损伤等复杂病理过程，到血管化类器官与工程化支架结合，或为解决移植器官血管化难题提供方案。

尽管该研究已取得里程碑式进展，未来仍需探索血管网络的长期稳定性及神经-血管耦合等更高阶功能。此外，如何将该策略拓展至中胚层器官（如心脏）的血管化建模，将是下一阶段的关键科学问题。总体而言，这项研究为类器官技术在心血管领域的应用开辟了新路径，其"多胚层协同发育"的设计理念将对心血管器官发生学、疾病机制研究和再生医学产生深远影响。

专家点评

陈水冰（Professor at the Weill Cornell Medical College）

精准模拟组织特异性血管网络，助力疾病模拟与新药筛评

本项研究通过构建高度仿生的血管化肺与肠道类器官模型，助力了药物研发领域的技术升级。其核心突破在于巧妙地运用中内胚层共分化策略，精准模拟了人类胎儿器官发育过程中复杂的谱系模式，不仅完整再现了器官的三维组织架构，更重要的是重建了生理状态下的血管-上皮功能单元及其动态互作网络。这一创新模型从根本上克服了传统2D培养体系缺乏组织层次性以及动物模型种属差异性的双重局限，为药物开发提供了前所未有的"拟人化"研究平台。

基于此平台，研究团队利用患者特异性iPSC成功构建的FOXF1突变相关肺泡毛细血管发育不良模型，展现了该技术在模拟人类遗传性疾病方面的独特优势。这一疾病模型能够精确再现临床病理特征，包括血管发育异常与上皮分化障碍的级联效应，为靶点发现和药物筛选提供了高度可靠的实验体系。特别值得注意的是，模型中整合的器官特异性血管内皮和间充质细胞组分，提升了药物代谢动力学研究的高度——不仅能评估化合物的直接效应，还能动态监测其在组织中的分布及毒性特征，这对肺部吸入制剂和肠道靶向药物的优化设计具有重大价值。

从转化医学角度看，该技术的应用前景更为广阔。其高通量潜能与单细胞解析能力的结合，为加速药物临床前评价提供了高效工具。通过规模化培养和深度测序分析，研究人员可以在更接近人体生理环境的条件下，系统评估候选药物的有效性和安全性，显著提高临床转化成功率。这一优势在罕见病和肿瘤等复杂疾病的药物研发中尤为突出，有望大幅降低研发成本并缩短开发周期。

展望未来，这项技术或将引领精准药物开发的新范式。随着血管化类器官模型的不断完善和标准化，我们有望建立更全面的药物评价体系，从分子机制到组织效应，从静态观察到动态监测，为创新药物的研发提供全链条支持。这不仅将推动基础研究成果向临床应用的快速转化，还可能催生针对特定患者群体的个性化治疗方案，最终实现从"实验室到临床"的无缝衔接。

专家点评

钱莉（Professor and Co-Director of the McAllister Heart Institute at the U niversity of North Carolina at Chapel Hill）

再生医学重要突破：全球首个“血管化功能肺类器官”诞生

该研究以胚胎发育为蓝本，在实验室成功构建带有人体功能性血管网络的肺、肠类器官，突破性实现了从“结构仿生” 到 “功能模拟” 的关键跃迁，为再生医学领域攻克两大核心难题：通过精准调控中内胚层细胞协同发育，解决了器官移植中血管整合的存活率瓶颈；研究中自组装的器官特异性血管（如肺血管高屏障性、肠血管高通透性）不仅实现宿主血液高效灌注（人源化率超 90%），更借助生物材料支架构建出具备功能的肺泡 - 毛细血管屏障，为人工器官的工程化奠定了坚实基础。在临床转化层面，该技术通过 BMP 信号时序调控实现了组织个性化定制（细胞成熟度达 10-11 周胎儿水平），建立的人源化血管模型还可动态模拟和解析移植后的免疫排斥，而功能性类器官持续分泌肺表面活性蛋白、肠血管完成营养吸收的功能特性，为支气管修补、急性肺损伤支持等疾病治疗提供全新解决方案。尽管目前仍需攻克血管的分级发育与类器官的大规模量产等挑战，但这一研究已建立起一套具有普适性的器官制造新范式，标志着人工器官开发从“组织构建” 迈入 “微器官功能模拟” 的崭新时代！这无疑为终末期器官衰竭的再生治疗开辟出一条令人振奋、前景广阔的的转化路径。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.041

制版人： 十一

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