撰文 | Qi
多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统炎症和神经退行性变为特征的疾病，目前尚无有效阻止神经退行性变的治疗方法。MS的病理特征包括免疫细胞浸润、慢性炎症和神经元损伤。传统观点认为，免疫系统攻击髓鞘是疾病的主因，但越来越多的证据表明，神经元自身的代谢异常会加速其死亡。例如，神经元在炎症环境下会表现出能量代谢紊乱、氧化应激增加和铁死亡（ferroptosis）倾向。然而，这一现象背后的分子机制一直未被完全阐明。
近日，来自德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的Manuel A. Friese团队在Cell杂志上发表了文章The immunoproteasome disturbs neuronal metabolism and drives neurodegeneration in multiple sclerosis，在MS患者的神经元中发现干扰素-γ（IFNγ）会诱导免疫蛋白酶体亚基PSMB8的表达，抑制蛋白酶体活性，导致代谢关键酶PFKFB3的积累，进而引发糖酵解亢进和抗氧化途径抑制。通过 基因敲除PSMB8或药物抑制PFKFB3可显著保护神经元，减轻动物模型的疾病严重程度。
免疫蛋白酶体通常在免疫细胞中高表达，负责生成抗原肽以激活免疫应答。为了探讨炎症诱导的神经元蛋白酶体的变化， 该团队 检测了中枢神经系统炎症期间蛋白酶体亚基的神经元转录调控。 简而言之，他们利用 C57BL/6小鼠 构建了 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE） 模型，其特征是 中枢神经系统 浸润的免疫细胞触发一系列胶质细胞和髓细胞驱动的炎症和神经退行性变。通过RNA -seq 和蛋白质组学分析 EAE小鼠 神经元 ， 发现 神经元在炎症状态下高表达蛋白酶体亚基PSMB8，而健康神经元几乎不表达 ， 且 PSMB8取代了组成型蛋白酶体亚基PSMB5，导致蛋白酶体活性下降。为了验证神经元PSMB8参与神经退行性变的假设， 他们 从EAE急性期开始，每天腹腔注射免疫蛋白酶体抑制剂ONX-0914【1】来 处理 EAE小鼠 ， 这种 处理 降低了EAE疾病的严重程度， 阻止了 神经元丢失 等，与 神经元特异性Psmb8敲除 （ Psmb8-cKO ） 小鼠 表型类似。
随后，该团队将神经元暴露于 IFNγ 后 PSMB8表达 增加，神经元也更容易受到兴奋性毒性的影响，而 IL-17、肿瘤坏死因子α (TNF-α) 、 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-1β和谷氨酸 等却不影响。此外， PSMB8 过表达的神经元中 与突触增强或可塑性相关的基因转录物较少，ROS产生更强 ， 与此一致的是，在EAE期间，Psmb8-cKO小鼠和ONX-0914处理的EAE小鼠的神经元中，诱导型一氧化氮合酶（iNOS ， ROS产生的标记物）的表达减少 ， 这些结果提示 PSMB8掺入会破坏神经炎症期间的氧化还原稳态。
为了测试IFNγ和psmb8诱导的PFKFB3积累是否会改变神经元代谢， 该团队依次应用线粒体呼吸抑制剂、糖酵解抑制剂（2-DG）或PFKFB3（Pfk-158）来测量线粒体和糖酵解依赖性ATP的产生。结果显示 PSMB8过表达的神经元糖酵解增强，线粒体功能未受影响 ， 并抑制磷酸戊糖途径（PPP）活性，导致GSH等抗氧化辅助因子的消耗，并通过损害谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）介导的磷脂氢过氧化物解毒使神经元对铁死亡敏感。
基于上述结果，该团队想知道 PFKFB3抑制在中枢神经系统炎症中 是否 具有神经保护作用 或是说是否可以 用于治疗中枢神经系统炎症，以防止神经退行性变。 为了证明这点，他们显示评估了MS患者脑组织中 PFKFB3水平与疾病严重程度 的关联，发现呈正相关。随后，他们 从急性疾病阶段（免疫后14天）开始，每天通过腹腔注射Pfk-158治疗EAE小鼠 ， 这种治疗显著减轻了疾病的严重程度 ， 防止氧化性神经元损伤和脂质过氧化。在EAE晚期，Pfkfb3-cKO小鼠脊髓前角的葡萄糖-6-磷酸和乳酸水平较低，磷酸烯醇丙酮酸、NADPH和GSH水平较高 ， 提示 PFKFB3是神经元中的关键代谢开关，在中枢神经系统炎症期间控制抗氧化防御机制。
综上，这项工作确定了免疫蛋白酶体亚基PSMB8是炎症性神经变性的关键驱动因素，可以靶向PSMB8和/或PFKFB3来治疗此类疾病，未来也可以探索其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中是否存类似机制。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.029
制版人： 十一
参考文献
1. Althof, N., Goetzke, C.C., Kespohl, M., Voss, K., Heuser, A., Pinkert, S., Kaya, Z., Klingel, K., and Beling, A. (2018). The immunoproteasome-specific inhibitor ONX 0914 reverses susceptibility to acute viral myocarditis.EMBO Mol. Med. 10, 200–218. https://doi.org/10.15252/emmm. 20170808
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