ACE抑制剂和ARB类药物是治疗 慢性肾病（CKD） 的首选药物，但依旧无法完全阻止其向终末期肾病（ESRD）进展，其中，AHR信号通路起重要作用，尤其是免疫球蛋白A肾病（IgAN）、糖尿病肾病和特发性膜性肾病。研究发现，毛蕊花苷（ATS）通过调控IκB/NF-κB、Keap1/Nrf2、TGF-β1/Smad等通路抗纤维化，缓解终末期肾病进展。原文请见文末。

今天为大家分享的是 2025年6月20日， 浙江中医药大学 曹岗等 发表在《Acta Pharmacologica Sinica》上的一篇文章，发现毛蕊花苷中所含的咖啡酸是其抗纤维化作用的生物活性功能基团，在慢性肾衰竭中通过抑制芳香烃受体核转位进而抑制炎症，发挥抗纤维化效应。

摘要小结：

作者通过分析慢性肾病（CKD）患者的AHR和NF-κB p65表达，比较了毛蕊花苷（Acteoside, ATS）及其同分异构体IAT对腺嘌呤诱导的CKD大鼠肾功能和纤维化的影响。发现，ATS显著改善了CKD大鼠的肾功能和纤维化，而IAT未能显著改善纤维化。进一步的分子机制分析表明，ATS通过抑制AHR信号通路及其下游基因表达，调节NF-κB p65和Nrf2蛋白的表达，改善了肾脏纤维化。ATS还显示出通过调节AHR/NF-κB/Nrf2通路的作用，在抗纤维化方面具有潜力。

主要结论：

慢性肾衰患者肾内AHR和NF-κB信号通路过度活跃

作者通过测量健康对照组和CKD患者的估算肾小球滤过率（eGFR），发现CKD患者的肾脏内AHR和NF-κB p65蛋白表达显著增加。通过比较两组的肾脏内核AHR和p65蛋白的表达，发现CKD患者的肾脏内AHR和NF-κB信号通路被激活，而NF-κB通路是AHR在特发性膜性肾病中的下游靶点，因此推论，靶向这两个核转录因子可能有助于改善肾功能并减缓肾纤维化的进程。

咖啡酸基团是ATS抑制核内AHR表达的生物活性功能基团

作者通过比较慢性肾病（CKD）大鼠与对照组（CTL）大鼠的肾脏内AHR及其下游基因（如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1）的mRNA表达水平，发现CKD大鼠的这些基因表达显著升高。经过ATS和IAT处理，这些基因的表达水平显著下降。免疫组化显示，CKD大鼠肾脏内核AHR表达显著增加，而ATS显著抑制了CKD大鼠的核AHR表达，IAT则表现出轻微的拮抗作用。此外，ATS处理组保留了细胞质AHR蛋白水平，并显著降低了核AHR蛋白水平，证明ATS抑制了AHR蛋白的表达。分子对接显示，ATS和IAT都能与AHR的活性位点结合，且IAT的结合亲和力比ATS更强。

ATS对IκB/NF-κB通路的抑制作用与咖啡酸基团相关

作者通过免疫组化和蛋白水平检测，发现与CKD大鼠相比，ATS处理显著抑制了肾脏内p65核转位，并显著下调了p-IκBα和核p65的蛋白水平，同时减少了COX-2、MCP-1、iNOS、12-LOX及 NADPH氧化酶亚单位（p47phox、p67phox）的表达。免疫组化显示ATS还显著抑制了细胞质COX-2的表达。然而，IAT未能显著抑制IκB/NF-κB通路的激活。

ATS对Keap1/Nrf2通路的保护作用与咖啡酸基团相关

作者通过蛋白表达检测和免疫组化评估了ATS对慢性肾病（CKD）大鼠Keap1/Nrf2信号通路的影响，发现与未处理的CKD大鼠相比，ATS处理显著下调了肾脏内Keap1蛋白表达，同时保持了Nrf2及其下游基因产物（如HO-1、过氧化氢酶、GCLM、GCLC、MnSOD和NQO1）的蛋白水平。免疫组化分析显示，ATS显著提高了肾脏组织中HO-1的蛋白表达。

咖啡酸基团是ATS抑制细胞外基质（ECM）表达的生物活性功能基团

作者通过细胞活性检测和蛋白表达分析，评估ATS和IAT对IAA诱导的NRK-52E细胞的影响，发现在1-200 μM浓度下，ATS和IAT对细胞活性没有显著影响。ATS以浓度依赖性方式显著抑制了α-SMA、胶原I和纤维连接蛋白（fibronectin）蛋白表达，同时显著保留了E-cadherin蛋白的表达。相比之下，IAT未能显著抑制细胞外基质（ECM）成分的蛋白表达。

ATS抑制AHR核转位的作用与咖啡酸基团有关

作者通过检测IAA诱导的NRK-52E细胞中AHR及其下游基因的mRNA表达、免疫荧光分析和蛋白水平检测，发现与对照组相比，IAA诱导的NRK-52E细胞中AHR及其下游基因的表达显著增加。ATS显著抑制了核AHR的表达，并显著保留了细胞质AHR蛋白水平，降低了核AHR蛋白水平，而IAT对核AHR表达的抑制作用较弱。

ATS的咖啡酸基团调节了NF-κB和Nrf2的核转位

作者通过检测IAA诱导的NRK-52E细胞中NF-κB和Nrf2信号通路的蛋白表达，发现ATS显著降低了IAA诱导的NRK-52E细胞中p65蛋白的核表达，并减少了p-IκBα、COX-2、MCP-1、iNOS、12-LOX、p67phox等蛋白的水平，同时增加了Nrf2及其下游抗氧化酶（如HO-1、过氧化氢酶、GCLC、GCLM、MnSOD、NQO-1）的表达。且ATS显著提高了HO-1的表达。

ATS通过抑制AHR核转位缓解炎症，从而减轻了小管间质纤维化

作者通过WB、药理学实验和共免疫沉淀研究，评估ATS在慢性肾病（CKD）大鼠和IAA诱导的NRK-52E细胞中的作用，发现ATS显著抑制了α-SMA、胶原I和纤维连接蛋白的表达，并保留了E-cadherin的表达。ATS还通过抑制AHR信号通路，调节了NF-κB和Nrf2通路的蛋白表达，减轻了小管间质纤维化。药理学分析进一步表明，ATS通过抑制AHR信号通路，缓解了氧化应激和炎症反应。共免疫沉淀结果证实，IκB/NF-κB通路是AHR信号通路的下游靶点。

总之，作者发现咖啡酸基团是ATS抑制AHR信号通路的生物活性功能基团。ATS通过抑制AHR核转位，调节NF-κB/Nrf2信号轴，减轻了氧化应激和炎症反应，从而缓解了肾脏纤维化。

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