表观遗传修饰 的 精准调控对维持机体正常发育和 机体 稳态具有 重要 作用。表观遗传调控网络紊乱与包括恶性肿瘤在内的 多种重大疾病密切相关。在众多表观遗传调控元件中，长链非编码 RNA （ lncRNA ）不仅参与肿瘤发生发展， 而且 在肿瘤免疫微环境重塑中发挥关键调控作用。然而，非编码 RNA 如何精确进行 m 6 A 修饰及其在肝癌免疫微环境重塑中的 功能 仍 待阐明 。
近日，山东大学肿瘤中心 / 山东第一医科大学附属肿瘤医院 杨明 教授团队在 Advanced Science 在线发表最新研究成果H3K36me3-Guided m6A Modification of Oncogenic L1CAM-AS1 Drives Macrophage Polarization and Immunotherapy Resistance in Hepatocellular Carcinoma。该研究表明组蛋白H3K36me3修饰通过介导lncRNAL1CAM-AS1的m6A修饰增强其稳定性。高表达的L1CAM-AS1通过抑制OSTM1对癌蛋白RAN的泛素化修饰上调其表达。 R AN 蛋白的积累具有双重 促 癌效应：一方面直接促进肝癌细胞的增殖和转移能力；另一方面通过促进转录因子 p65 的核转位，上调 CCL2 的 表达和旁 分泌，诱导肿瘤微环境中 巨噬细胞的 M2 型极化。值得注意的是， M2 型巨噬细胞分泌的 CCL5 可进一步激活 肝癌 细胞中 R AN 依赖的 NF- κB 信号通路，形成正反馈调控环路。 综上， 该研究为肝细胞癌的精准免疫治疗提供了潜在的新型分子靶点。
为鉴定 H3K36me3 介导 m 6 A 修饰的 lncRNA 分子 ，该研究团队首先通过系统整合分析 H3K36me3 Ch IP -seq 、 MeRIP -seq 、 SETD2 基因敲降 RNAseq 和 MET T L14 基因敲降 RNAseq 数据 ，鉴定出 存在 H3K36me3 和 m 6 A 共修饰的 lncRNA L1CAM-AS1 。 该研究 团队 进而揭示 了 L1CAM-AS1 的具体 m 6 A 修饰位点及其 “writer” 和 “reader” 蛋白 。结合临床样本分析，发现 L1CAM-AS1 在肝癌组织中高表达且与 患者 的不良预后 显著 相关。 体内外功能实验表明， L1CAM-AS1 具有潜在的 促 癌功能 。 为进一步探究 L1CAM-AS1 调控肝细胞癌的潜在分子机制，研究团队通过 RNA pull-down 联合质谱鉴定发现， L1CAM-AS1 与 R AN 蛋白相互作用， 进而 通过阻碍 E3 泛素连接酶 OSTM1 对 R AN 蛋白 第 152 位 赖氨酸 及 第 167 位赖氨酸的泛素化修饰稳定其蛋白表达。高表达的癌蛋白 R AN 可促进肝癌细胞的恶性表型。
为全面解析肿瘤微环境中 L1CAM-AS1 的 功能 ，该团队 发现 沉默 L1CAM-AS1 后 肿瘤细胞中 NF- κB 信号通路显著 抑制 ，提示其可能参与免疫调控 。深入 分析 TCGA 肝癌队列，揭示 R AN 表达水平与肿瘤内巨噬细胞浸润呈显著正相关。 RAN 作为核质转运蛋白介导 NF- κB 关键转录因子 p65 的核输入，上调趋化因子 CCL2 表达 和旁分析 ，促进巨噬细胞 M2 极化；而 M2 型 巨噬细胞 分泌的 CCL5 正反馈激活肝癌细胞中 NF- κB 信号通路，最终形成 L1CAM-AS1-Ran- p65 -CCL2/CCL5 调控网络。小鼠实验进一步证实， Ran 缺失可显著增强肝癌对 抗 PD-1 免疫治疗的敏感性，为靶向该通路的治疗策略提供了直接证据。
综上所述，这项工作证实 L1CAM-AS1-R AN 轴对于肝癌免疫治疗 抵抗发生的 重要 影响 。该发现不仅解析了表观遗传修饰（ H3K36me3 /m 6 A ）与翻译后修饰（泛素化）协同调控肿瘤免疫微环境的分子机制， 也 为肝癌精准免疫治疗提供了全新干预靶点。
山东大学 肿瘤中心 /山东第一医科大学附属肿瘤医院 杨明教授 、 山东第一医科大学 附属肿瘤医院张娜莎副研究员为本文通讯作者 ， 博士生王腾为论文的第一作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414909
制版人：十一
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