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尼古丁通过激活投射到伏隔核（NAc）的腹侧被盖区多巴胺能（DA）神经元，驱动其强化效应。同时，尼古丁还会抑制那些投射到杏仁核的多巴胺神经元从而介导类焦虑行为，但这一过程的具体机制尚不清楚。

基于此，2025年7月4日，法国国家科学研究中心Fabio Marti研究团队在Nature communications杂志发表了“Nicotine engages a VTA-NAc feedback loop to inhibit amygdala-projecting dopamine neurons and induce anxiety-like behaviors”揭示了尼古丁激活VTA-NAc反馈环路抑制投射至杏仁核的多巴胺神经元，从而诱发类焦虑行为。

在此，作者发现，在雄性小鼠中，投射到伏隔核和杏仁核的多巴胺神经元对乙醇和尼古丁表现出相似的反应极性，这表明这些药理作用截然不同的药物可能通过一个共享的神经网络机制发挥抑制作用。利用基因或光遗传学手段选择性激活投射到伏隔核的多巴胺神经元后，可通过GABA能反馈环路抑制投射到杏仁核的多巴胺神经元。此外，通过光遗传学沉默这一反馈环路，可以阻止尼古丁诱导的多巴胺神经元抑制及其引发的类焦虑行为。因此，尼古丁对VTA-Amg多巴胺通路的抑制作用源于VTA-NAc的抑制性反馈环路，并由此介导了类焦虑行为。

图一 尼古丁和乙醇可激活或抑制VTA多巴胺神经元的不同亚群

作者首先研究了尼古丁和酒精这两种具有不同分子作用机制的药物是否能在VTA多巴胺神经元中引发相似的反应。为此在麻醉小鼠中进行了体内单细胞贴近记录与标记，以记录在连续静脉注射尼古丁和乙醇期间VTA多巴胺神经元的活动。所有被记录的神经元均通过酪氨酸羟化酶和神经生物素双重标记的免疫荧光方法确认为多巴胺神经元（TH+，NB+）。急性静脉配对注射尼古丁和乙醇后，神经元的放电频率出现了显著增加或减少的现象，表现为双峰分布，而这种分布在给予对照溶剂时并不存在。在记录的72个神经元中，有69个对尼古丁表现出显著反应，67个对乙醇表现出显著反应。尼古丁可激活或抑制不同群体的多巴胺神经元。同样地，乙醇也能激活或抑制这些神经元。当比较每个神经元对尼古丁和乙醇反应的个体差异时，发现80%的神经元对两种物质表现出相同极性的反应（即同时被两者激活或抑制）。所有被乙醇抑制的神经元也都被尼古丁抑制，而所有被尼古丁激活的神经元也都能被乙醇激活，这表明两者可能存在共同的作用机制。然而，近一半被尼古丁抑制的神经元却被乙醇激活，说明这两种药物在这些神经元上产生了相反的效果。这些发现表明尼古丁和乙醇对多巴胺神经元的影响高度依赖于其解剖位置。作者还探究了单独和联合使用尼古丁与乙醇对神经元活动的影响。联合注射引起的反应比单独使用任一药物更强，表明尼古丁和乙醇之间是相加作用而非竞争性拮抗，并且至少在所测试的剂量下不会互相达到饱和。

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图二 尼古丁和乙醇在两条VTA多巴胺通路中诱导出相似的反应模式

为了探究被抑制和被激活的神经元属于不同的多巴胺通路，作者在杏仁核（包括基底外侧核和中央核）或伏隔核（包括外侧壳、内侧壳和核心区域）注射了逆行荧光微球，并在两种药物配对注射期间进行了体内单细胞记录。伏隔核投射和杏仁核投射的多巴胺神经元在腹侧被盖区的内外侧轴向上呈现出解剖学上的分离。与此前静脉注射尼古丁后的研究结果一致，伏隔核投射的多巴胺神经元大多被激活，而杏仁核投射的多巴胺神经元则主要被抑制。静脉注射乙醇也在这两类VTA多巴胺神经元中产生了类似的反应差异。大多数伏隔核投射神经元被乙醇激活，而多数杏仁核投射神经元则被抑制。最后，在92.3%的伏隔核投射和87.5%的杏仁核投射VTA多巴胺神经元中，这两种药物引发的放电频率变化方向是一致的。值得注意的是，之前观察到的同时被乙醇抑制但被尼古丁激活的神经元比例从20%下降至7%，表明这些神经元大多投射到伏隔核或杏仁核以外的靶区。这些发现表明，尼古丁和乙醇在这些不同的多巴胺通路中引发了相似的激活与抑制模式。具体而言，它提示这两种药物通过一种共同的神经网络机制来抑制杏仁核投射的多巴胺神经元。

图三 伏隔核来源的抑制性反馈环路介导了尼古丁诱导的VTA多巴胺神经元抑制及类焦虑行为

为了评估尼古丁诱导的抑制作用涉及从伏隔核到腹侧被盖区的下行纤维，作者在野生型小鼠伏隔核的三个亚区中表达了JAWS以阻断伏隔核对腹侧被盖区的任何反馈作用。随后记录了腹侧被盖区多巴胺神经元在静脉注射尼古丁后的反应，重点关注那些被尼古丁抑制的神经元并同时对伏隔核在腹侧被盖区的末梢进行光遗传抑制。发现在大多数情况下，光抑制逆转了尼古丁引起的抑制作用。具体而言，与注射生理盐水相比，单独注射尼古丁时神经元放电频率相对于基线的最大变化显示出显著抑制；而在同时进行光抑制的情况下，这种抑制效应消失，其中6个神经元中有5个表现出放电频率的增加。单独进行光抑制本身对放电频率没有影响，这表明光刺激期间尼古丁作用的变化并非由于去抑制作用。类似地，对尼古丁激活的神经元进行的实验显示，伏隔核末梢的光抑制并未阻止尼古丁对多巴胺神经元的激活作用。接下来，作者进一步研究了伏隔核-腹侧被盖区抑制性反馈通路是否参与尼古丁的致焦虑作用。腹腔注射尼古丁导致在高架O迷宫测试中停留在开放臂的时间减少，表明尼古丁具有致焦虑作用，这一行为变化与运动活性无关。此前已经证明，尼古丁的致焦虑作用依赖于对投射至杏仁核的腹侧被盖区多巴胺神经元的抑制。为完整地验证伏隔核-腹侧被盖区间存在功能性抑制环路，进一步考察了阻断伏隔核来源的抑制性反馈是否能够缓解尼古丁的致焦虑作用。在野生型小鼠的伏隔核三个亚区中分别表达JAWS或GFP并在双侧腹侧被盖区植入光纤。随后，在高架O形迷宫测试开始前1分钟，小鼠接受腹腔注射尼古丁并在整个9分钟测试过程中持续进行腹侧被盖区的光刺激。结果显示，在高架O形迷宫测试期间，对伏隔核末梢的光抑制有效消除了尼古丁引发的致焦虑作用。在未注射尼古丁的情况下，仅对伏隔核-腹侧被盖区末梢进行光抑制，并不会影响表达JAWS的小鼠在旷场中的移动距离，也不会改变其在高架O迷宫开放臂中的停留时间。最后，考虑到尼古丁和乙醇都会抑制投射至杏仁核的多巴胺神经元，作者进一步研究了乙醇是否也通过伏隔核-腹侧被盖区通路引发类焦虑行为。结果发现，与尼古丁类似，抑制伏隔核末梢可防止乙醇注射后小鼠在高架O迷宫开放臂中停留时间的下降，且这一效应也不影响运动活性。综上所述，这些数据揭示了伏隔核与腹侧被盖区之间存在一个功能性的抑制性环路，该环路主要通过抑制多巴胺神经元，介导了尼古丁和乙醇诱发的类焦虑行为。

总结

作者的研究揭示了尼古丁产生双重情绪效应背后的神经环路机制，进一步说明成瘾不仅仅是一种奖赏动机障碍，也是一种情绪调节障碍。理解这些神经系统的相互作用，可能为尼古丁成瘾及其他涉及奖赏和情绪调节的物质使用障碍提供更有效的治疗思路。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61180-8