Cell | 心肌梗死的三节点心-脑神经免疫环路|介导|心肌梗死|心脏|心血管疾病|神经元|神经节|脑神经

撰文 | 风

近些年来，心脑轴对于心血管稳态的重要性得到广泛关注（详见BioArt报道：；）。心脑之间的对话主要涉及感觉通路，例如迷走神经和背根神经节神经元，以及自主运动神经元和免疫细胞和分子【1】。心脑轴可以对多种生理病理因素响应，包括心肌梗死。心肌梗死后的神经反应包括增强的感觉信号和交感神经信号，可以影响心脏局部的炎症反应和系统免疫应答，进而影响心室重构并加重心衰发展【2,3】。迷走神经是心脏和大脑连接的核心通路【4】。心梗后，迷走神经可以将外周信号传入大脑激活多个参与应激与自主神经的脑区，但具体的迷走感觉神经元类型与心肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等心脏内其他细胞类型的相互作用以及对应功能仍未明确。因此，阐明这些确切的分子进程，对于开发靶向治疗手段、改善心肌梗死后患者的预后、降低临床并发症风险至关重要。

近日，美国加州大学圣地亚哥分校神经生物学系Vineet Augustine和心血管研究所Kevin R. King团队在Cell杂志在线发表了题为A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction的研究文章。该研究利用空间转录组学与单细胞核RNA测序技术，绘制心肌梗死后心脏细胞类型组成的变化图谱，同时结合化学遗传学和神经示踪技术，鉴定出一条由迷走神经传入、下丘脑神经元与颈上神经节运动传出通路共同构成的、调控心肌梗死预后的信号轴，为心肌梗死的神经靶向治疗奠定理论基础。

迷走神经的胞体位于结状-颈静脉神经节内，作者假设感觉损伤的TRPV+神经元感知心脏损伤并介导心室重构。对结状-颈静脉神经节内细胞行scRNA-seq分析发现TRPV+神经元与支配主动脉弓PIEZO2+机械感觉神经元在转录组上完全不同。作者在TRPV1-Cre小鼠的结状-颈静脉神经节内注射AAV2-hSyn-DIO-mCherry病毒靶向标记，随后使用左冠状动脉前降支结扎造模诱导心肌梗死模型，发现TRPV+迷走感觉神经元数量在心肌梗死后显著增加。组织透化结合显微镜绘制心肌梗死后TRPV+神经元三维结构，发现 TRPV1 迷走感觉神经纤维沿心脏后-前轴包绕并支配梗死边界区。为了直接验证增加的TRPV+神经元的作用，作者在心外膜涂抹树脂毒素（resiniferatoxin，RTX）或者在结状-颈静脉神经节消融TRPV+神经元，发现相比于对照组，实验组多项心脏核心指标均得到显著缓解，包括射血分数、短轴缩短率、左心室（LV）收缩期与舒张期内径及容积。不仅如此，后续检测发现TRPV+迷走神经元消融减少心脏交感神经支配、促进血管生成、抑制瘢痕形成和降低炎症因子水平。空间转录组和单细胞核转录组数据均证实TRPV+迷走神经元消融后心脏抗氧化能力、血管生成能力和电传导均得到改善。总之，这些数据表明TRPV+迷走感觉神经元是心肌梗死信号处理的核心节点，消融这类神经元具有明显的心脏保护效应。

迷走感觉神经元将外周信号传递至大脑，那么中枢自主神经通路如何响应心脏损伤？下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）是交感传出信号的核心调控中枢，也是已知的迷走感觉传入信号的接收核团【5】。作者发现心肌梗死后，PVN内cFos表达显著增加，而TRPV+迷走神经元消融可以逆转cFos的增加，证实迷走神经传输心肌梗死损伤至中枢PVN。为了明确介导该效应的神经元亚型，作者使用免疫组化筛选发现心肌梗死后PVN神经元与血管紧张素II 1a型受体（AT1aR）共定位。利用化学遗传学技术（hM4Di）结合渗透泵持续输注 CNO对室旁核AT1aR神经元进行长期抑制可以缓解心肌梗死的病理损伤，复刻TRPV+迷走感觉神经元消融的保护效应，证实PVN是心肌梗死应答的中枢节点。

心肌梗死伴随显著的神经炎症驱动病理性心室重构。对结状-颈静脉神经节、星状神经节，和颈上交感神经节中促炎细胞因子TNF-α与IL-1β水平进行检测筛选，发现心肌梗死小鼠的颈上神经节中IL-1β水平显著升高。向小鼠心肌内注射逆行示踪剂霍乱毒素B（CTB488），结果发现颈上神经节的胞体出现标记；此外，向颈上神经节内注射AAV9-hSyn-eGFP 病毒，结果发现颈上神经节和心肌中检测到GFP标记，证实颈上神经节对心脏存在直接的神经支配。为了进一步评估颈上神经节中IL-1β上调对心肌梗死病理进程的功能学意义，在小鼠心肌梗死后向双侧颈上神经节中注射IL-1β中和抗体，发现小鼠的心脏功能出现显著恢复。不仅如此，向健康小鼠的双侧颈上神经节中注射小鼠重组IL-1β可以引起心功能降低。总之，这些数据表明颈上神经节不仅对心脏存在直接的神经投射，还会在心肌梗死刺激下出现IL-1β表达的特异性升高，提示颈上神经节在心肌梗死驱动的神经炎症中发挥重要作用。

综上所述，这项研究揭示一条大脑与心脏之间的三节点双向环路，心肌梗死后，由TRPV1迷走感觉神经元感知损伤（节点1），传输至下丘脑室旁核AT1aR神经元完成中枢整合（节点2），最后由颈上神经节经IL-1β信号通路介导的交感传出至心脏（节点3），影响心室重构并加重心衰发展。该研究不仅对心脑轴提供进一步的分子通路理解，也为心肌梗死的中枢靶向干预提供关键靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.058

制版人：十一

参考文献

1. Jiun-Ruey, Hu., Ahmed, Abdullah., Michael G, Nanna., Robert, Soufer.(2023). The Brain-Heart Axis: Neuroinflammatory Interactions in Cardiovascular Disease.Curr Cardiol Rep, 25(12), 1745-1758. doi:10.1007/s11886-023-01990-8

2. Karin A, Ziegler., Andrea, Ahles., Timo, Wille., Julia, Kerler., Deepak, Ramanujam., Stefan, Engelhardt.(2017). Local sympathetic denervation attenuates myocardial inflammation and improves cardiac function after myocardial infarction in mice.Cardiovasc Res, 114(2), 291-299. doi:10.1093/cvr/cvx227

3. Keiichi, Fukuda., Hideaki, Kanazawa., Yoshiyasu, Aizawa., Jeffrey L, Ardell., Kalyanam, Shivkumar.(2015). Cardiac innervation and sudden cardiac death.Circ Res, 116(12), 2005-19. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.304679

4. Valerie Y H, van Weperen., Marmar, Vaseghi.(2023). Cardiac vagal afferent neurotransmission in health and disease: review and knowledge gaps.Front Neurosci, 17(0), 1192188. doi:10.3389/fnins.2023.1192188

5. Ranjan K, Roy., Rachael A, Augustine., Colin H, Brown., Daryl O, Schwenke.(2018). Activation of oxytocin neurons in the paraventricular nucleus drives cardiac sympathetic nerve activation following myocardial infarction in rats.Commun Biol, 1(0), 160. doi:10.1038/s42003-018-0169-5

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（*排名不分先后）