面向老年人的疫苗研发新进展：佐剂及其他创新策略|佐剂|免疫|原性|抗体|新冠病毒|流感|疫苗研发

摘要：随着全球人口老龄化加剧，为老年人研发有效的疫苗已成为公共卫生领域的优先事项。免疫衰老（即免疫功能随年龄增长而逐渐衰退）降低了疫苗效力，因此需要新的策略来增强该人群的免疫反应。本文综述了老年人疫苗的现状，包括针对流感、肺炎球菌病、新冠病毒、呼吸道合胞病毒和带状疱疹的疫苗，并探讨了老年人疫苗的最新进展。佐剂能够增强免疫原性，在近期的疫苗研发中发挥了重要作用。本文强调，需要持续创新以改进现有疫苗、研发针对其他感染（包括医院病原体）的疫苗，并加强疫苗接种计划的实施，以确保老年人群获得最佳的传染病防护。

一、引言：老龄化背景下的疫苗需求1.1 全球人口老龄化现状

老年人（65 岁及以上）是当今世界增长最快的年龄组。2018 年，全球老年人数量首次超过 5 岁以下儿童。在过去 10 年中，欧盟 65 岁以上人口的比例增加了 3 个百分点，达到 21.3%，且预计将进一步上升。从现在到 2100 年，80 岁以上人口的比例预计将增长 2.5 倍（从 6.0% 增至 15.3%）。

这种人口快速老龄化给社会带来了复杂而多方面的挑战，包括对长期护理服务的需求增加、医疗基础设施的压力增大，以及养老金和社会保障系统的财务负担加重。同时，劳动年龄人口的减少可能会削弱支持这些系统的经济基础。因此，促进和维护老年人的身心健康和社会健康不仅是公共卫生的优先事项，也是减轻人口老龄化带来的更广泛社会影响的关键策略。使老年人能够独立生活、保持社会参与、管理或预防慢性病，有助于降低医疗成本并提高整体生活质量。这些努力支持积极健康的老龄化，使老年人能够尽可能长时间地保持自主性。

1.2 感染对老年人的影响

传染病是老年人群发病和死亡的主要原因。2021 年，在欧盟，仅新冠病毒就是 65 岁以上人群的第三大死因（占所有死亡人数的 10.9%），仅次于循环系统疾病（34.7%）和癌症（20.0%）。尽管由于疫苗接种、人群免疫力增强和治疗方法的改进，新冠病毒导致的死亡人数已大幅减少，但这些数字仍然凸显了传染病对老年人群可能造成的毁灭性影响。

合并症，如慢性心脏或肺部疾病以及糖尿病，进一步增加了严重感染的风险。在欧洲，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的社区获得性肺炎（CAP）发病率（每 1000 人年 22.4 例）是普通人群（每 1000 人年 1.07-1.2 例）的 20 倍以上。随着年龄的增长，患一种或多种合并症的风险增加。一项系统综述得出结论，尽管不同研究中的绝对数量有所不同（主要是由于对合并症的定义不同），但合并症的患病率，特别是多种合并症的患病率，随着年龄的增长而增加。

老年人传染病的总体发病率常常被低估。除了急性疾病的直接影响外，该年龄组的感染还存在其他一些风险和后遗症。许多老年人在急性感染发作后无法完全康复。加拿大的一项研究报告，65 岁及以上因流感感染住院的患者死亡率为 12%，20% 的患者在康复后功能状态下降（9% 为中度下降，11% 为灾难性残疾）。因其他急性呼吸道感染住院的患者死亡率为 6%，17% 出现功能下降。在急性感染期间，慢性合并症的恶化很常见。例如，肺炎链球菌和其他细菌病原体可导致 COPD 急性加重。

带状疱疹（HZ）患者也经常出现长期后遗症。皮疹出现后疼痛发生或持续超过 3 个月被称为带状疱疹后神经痛（PHN）。这种神经痛的治疗管理困难，对日常生活活动和生活质量的影响可能很大。

总之，老年人感染引起的疾病负担远远超过急性感染发作本身。它常常导致长期后遗症和其他非感染性事件（如心肌梗死），或导致整体健康状况、功能和独立性的恶化。因此，预防传染病是确保健康老龄化和维持生活质量的重要措施。针对流感和肺炎球菌病的疫苗早已问世。本综述重点关注老年人疫苗的新进展，包括改进和推进现有疫苗的策略，以及针对其他病原体（如呼吸道合胞病毒）的疫苗的最新研发。对于老年人来说，还有许多其他病原体的疫苗是非常需要的。与年龄相关的免疫系统变化会损害疫苗的免疫原性和保护作用，因此有必要采取特定策略来保护这一脆弱人群。

二、常见传染病疫苗的研发进展2.1 流感疫苗

每年，季节性流感在欧盟 / 欧洲经济区（EU/EEA）导致多达 5000 万例有症状病例，15,000-70,000 名欧洲公民死于与流感相关的原因。在许多国家，接种疫苗通常是推荐的，但对老年人和其他高危人群尤为重要。流感病毒的遗传变异性很高。病毒基因组片段的交换（抗原转换）可导致具有大流行潜力的新型毒株出现。点突变（抗原漂移）导致毒株内的变异性，因此需要每年调整季节性疫苗。世界卫生组织根据持续的全球监测数据，每年确定年度疫苗的确切成分。

传统上，疫苗包括两种甲型流感毒株和一种乙型流感毒株（三价），但由于两种乙型流感谱系（ Yamagata 和 Victoria）同时流行，四价疫苗被引入。然而，自新冠疫情以来，未检测到 B/Yamagata，世卫组织现在建议恢复使用三价疫苗，一些制造商已经采用了这一变化。

抗流感病毒表面蛋白血凝素（HA）的抗体被广泛用作流感疫苗保护的替代标志物，血凝抑制（HAI）滴度高于 40 被认为具有保护作用。然而，特别是在老年人中，这可能不是最佳指标。研究表明，尽管老年人的抗体滴度低于年轻人，但记忆 B 细胞和浆母细胞仍被保留，这可能是由于记忆 B 细胞向浆细胞分化存在缺陷。T 细胞参数（如 IFN-γ 和 IL-10 的产生、颗粒酶 B 活性）被认为是替代的保护相关指标。尽管如此，关于流感疫苗免疫原性的绝大多数数据仍然基于 HAI 抗体滴度。

标准三价灭活疫苗（TIV）在老年人中的免疫原性低于年轻人，并且有研究表明，老年人的流感特异性抗体滴度下降更快，导致血清保护作用更早丧失。除年龄外，虚弱和合并症与流感疫苗接种后较低的抗体反应相关。在纳入年轻人的安慰剂对照试验中，TIV 对实验室确诊的流感的有效率高达 70%，但在老年人中观察到较低的 efficacy。对流感疫苗效力和效果的荟萃分析很困难，因为疫苗成分每年都在变化，临床终点各不相同（流感样疾病、实验室确诊流感、住院等），并且队列之间的感染史和既往接种史可能不同。尽管存在这些不确定性，但人们一致认为，标准流感疫苗在老年人中的免疫原性和有效性低于年轻人，因此需要为老年人群改进疫苗。

提高疫苗免疫原性的一个潜在方法是增加每种疫苗的抗原剂量。更大的抗原剂量应能导致抗原呈递细胞更多地摄取和呈递，从而改善适应性免疫细胞的激活。然而，更高的抗原剂量也可能导致更高的反应原性，并且在许多情况下，免疫反应存在平台期，更高的剂量无法进一步提高。此外，还需要考虑生产成本和物流。因此，优化剂量是疫苗研发的重要组成部分。尽管如此，特定人群，如老年人，可能仍然受益于更高的抗原剂量。

在美国、加拿大、巴西、澳大利亚和英国等国家，三价高剂量流感疫苗（HD-TIV）已使用多年。这种疫苗每个毒株包含 60μg 血凝素，而标准疫苗为 15μg。研究表明，HD-TIV 比标准 TIV 产生更高的抗体和 T 细胞反应。对老年人 HD-TIV 与标准 TIV 临床疗效的荟萃分析表明，实验室确诊流感的风险降低（相对风险 0.76），在预防肺炎（24.3%）、流感相关住院（17.8%）和流感样疾病（19.5%）方面有更好的相对疗效。最近，与标准四价疫苗（QIV）相比，高剂量四价疫苗（HD-QIV）的有效性也得到了证实。在法国基于保险数据的研究中，HD-QIV 与标准 QIV 相比，预防流感住院的相对有效性为 23.3%；在丹麦的一项实用性开放标签试验中，预防肺炎或流感住院的相对有效性为 30%，该试验还显示对全因死亡有更高的保护作用。

增强疫苗诱导的免疫反应的另一种方法是加入佐剂。佐剂是添加到疫苗制剂中的物质，可增强免疫反应的强度和持久性，并可能诱导 “靶向” 免疫反应，如 Th1 与 Th2 或 CD8⁺T 细胞反应。它们通过各种途径增强和调节注射部位和引流淋巴结中先天免疫细胞的激活，从而影响抗体和 T 细胞反应。一般来说，佐剂可分为递送系统（如乳剂、脂质体或聚合物颗粒）、免疫调节剂（如 Toll 样受体激动剂、皂苷等）或两者的组合。每种佐剂通过多种途径发挥作用，并可能在不同的细胞类型和生理环境中发挥作用。研究佐剂作用方式的细胞培养模型无法充分反映体内情况，因为先天免疫细胞的流入和迁移以及它们与适应性免疫的相互作用是佐剂功能的关键因素。因此，全面理解其作用机制并合理设计具有预定功能的佐剂是困难的。

MF59 是最早的现代佐剂之一，是一种水包油乳剂，于 1997 年被批准用于为老年人设计的佐剂三价流感疫苗（aTIV）。从那时起，它也被批准用于其他年龄组和大流行性流感疫苗。MF59 含有角鲨烯以及表面活性剂吐温 80 和司盘 85。它促进注射部位促炎性趋化因子和细胞因子的释放，吸引先天免疫细胞并增强抗原摄取。此外，它支持淋巴结中树突状细胞的分化，并在塑造生发中心反应中发挥作用。

与标准 TIV 相比，aTIV 诱导的抗体水平略高，CD4⁺T 细胞反应更强。值得注意的是，aTIV 诱导的抗体能更好地识别漂移的流感毒株，通过靶向 HA 蛋白上的其他表位，例如 HA 蛋白的茎部成分。一项荟萃分析报告，aTIV 在预防实验室确诊流感方面比标准 TIV 更有效（调整后的优势比 0.37；95% 置信区间：0.14-0.96），并减少与肺炎或流感相关的住院（调整后的风险比 0.75；95% 置信区间：0.57-0.98）。自 2021/2022 季节以来，已有 MF59 佐剂季节性流感疫苗的四价制剂，一项结合 aTIV 和 aQIV 数据的荟萃分析报告，与非佐剂疫苗相比，佐剂疫苗在预防流感相关医疗就诊（门诊和急诊就诊、住院）方面的相对有效性为 13.9%（95% 置信区间：4.2-23.5）。在对老年人佐剂流感疫苗与高剂量非佐剂流感疫苗的荟萃分析中，未发现一种疫苗比另一种疫苗有一致的有效性优势。

目前所有可用的流感疫苗的有效性仍然不令人满意，特别是在老年人中，并且需要每年更新加强剂。因此，下一代流感疫苗的研发仍在继续，有望产生更通用的流感疫苗，具有更持久的有效性。其他佐剂已与流感抗原一起测试，AS03 已用于 2009 年的大流行性流感疫苗。2012 年首次提出并在动物模型中测试了使用 mRNA 疫苗对抗流感。SARS-CoV-2 的出现加速了基于 mRNA 的疫苗的开发，在 mRNA 疫苗成功用于新冠病毒后，针对流感的 mRNA 疫苗的临床试验正在进行中。与基于鸡蛋或细胞培养的流感疫苗相比，更快的生产过程将使延迟决定季节性成分成为可能，从而增加与即将到来的季节良好匹配的机会。mRNA 疫苗候选物 mRNA-1010 的初步结果显示，与标准流感疫苗相比，对甲型流感的抗体反应略高，但对乙型流感毒株的抗体反应没有更高。一种针对流感和新冠病毒的组合 mRNA 疫苗（mRNA-1083，NCT06097273）显示出有希望的免疫原性数据，而另一家公司的类似制剂（NCT06178991）未达到乙型流感的免疫原性目标。最近发表了一篇关于流感和其他传染病 mRNA 疫苗开发的更详细综述。正在努力开发针对流感、新冠病毒和呼吸道合胞病毒的组合 mRNA 疫苗。此外，结合流感和新冠病毒抗原与佐剂的基于蛋白质的疫苗候选物也在开发中。

然而，这些发展并没有解决保护的持久性和广度问题。如上所述，佐剂流感疫苗可以诱导更广泛反应的抗体，但距离作为通用流感疫苗还有很远。目前，各种方法，如基于 HA 保守茎区的抗原、嵌合 HA 蛋白、HA 以外的保守蛋白、肽和核酸平台，正在临床试验中进行测试。HA 特异性抗体以外的免疫反应对保护的贡献程度仍不清楚。在评估替代疫苗技术时，必须考虑针对其他病毒蛋白（如神经氨酸酶）的抗体、黏膜抗体和 T 细胞。现有流感疫苗技术和当前发展的系统综述，包括 DNA 疫苗、病毒载体和类病毒颗粒，可在其他地方找到。

2.2 肺炎球菌疫苗

肺炎链球菌（肺炎球菌）可引起非侵袭性疾病（肺炎、中耳炎、鼻窦炎、结膜炎）或侵袭性疾病（败血症、菌血性肺炎、脑膜炎）。侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的发病率在婴儿和老年人中最高，肺炎球菌是老年人社区获得性肺炎（CAP）的最常见原因。在美国，估计 50 岁及以上人群每年发生近 30,000 例侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）和超过 500,000 例非菌血性肺炎球菌肺炎，导致超过 25,000 例与肺炎球菌相关的死亡。

流感患者中常见细菌合并感染或继发感染。尽管不同研究中合并感染的患病率有所不同，但一项荟萃分析发现，11% 至 35% 的流感病例发生细菌感染，其中肺炎链球菌是最常见的病原体，占所有细菌合并感染的 35%（95% 置信区间：14%-56%）。肺炎链球菌有 100 种不同的血清型，通过其多糖荚膜来区分，但只有相对较少的血清型会导致疾病。免疫反应在很大程度上是血清型特异性的，因此选择要包含在疫苗中的血清型至关重要。第一种肺炎球菌疫苗是多糖疫苗（PPV），包含 23 种血清型的纯化细菌荚膜多糖（PPV-23，Pneumovax，默克公司），并对致病性血清型提供了很好的覆盖。

纯化的多糖是 T 细胞非依赖性抗原。没有 T 细胞的帮助，B 细胞的激活和分化独立于生发中心，导致短期抗体产生（主要是 IgM 和 IgG2），并且缺乏 B 细胞记忆。多糖不能在婴儿中诱导有效的免疫反应，因此 PPV-23 仅被批准用于成人。它已使用了几十年，在许多国家仍被推荐。肺炎球菌结合疫苗（PCV）是为儿童接种而开发的，第一种 PCV 包含 7 种血清型（PCV-7，Prevenar 7，惠氏 / 辉瑞公司）。多糖与载体蛋白化学结合，最常见的是白喉类毒素。这促进了 T 细胞依赖性免疫反应，其中载体特异性 T 细胞为多糖特异性 B 细胞提供 T 细胞帮助。可以发生类别转换和亲和力成熟，产生记忆 B 细胞，并且结合疫苗（PCV）在婴儿中具有免疫原性。PCV-7 仅被批准用于儿童，不用于成人，其在儿童接种计划中的使用大大降低了儿童肺炎球菌疾病的发病率。老年人中 IPD 的发病率也有所下降，可能是由于儿童向老年人的传播减少，因为 PCV 不仅可以预防疾病，还可以预防肺炎球菌的携带。然而，在几年内，观察到血清型替换，由 PCV-7 中未包含的血清型引起的肺炎球菌疾病发病率增加。包含更多血清型的 PCV 取代了儿童接种计划中的 PCV-7。PCV-13（Prevenar 13）是第一种也被批准用于成人的 PCV，如今，PCV-15（Vaxneuvance，默克公司）和 PCV-20（Prevenar 20）已上市。这些疫苗的血清型组成与 PPV-23 非常相似（表 1）。

在一项广泛的荟萃分析中，PPV-23 的汇总疫苗效力 / 效果（VE）在不同类型的研究中计算得出，从临床试验中针对 IPD 的 73% 到队列研究中的低于 50% 不等。在一项包括超过 84,000 名老年人的大型 IV 期随机、安慰剂对照试验中测试了 PCV-13 的临床效力。PCV-13 对疫苗型菌株引起的社区获得性肺炎（CAP）首次发作的有效率为 45.6%（95% 置信区间：21.8-62.5%），对疫苗型 IPD 的有效率为 75.0%（95% 置信区间：41.1-90.8%）。在欧洲和美国，更高价疫苗 PCV-15 和 PCV-20 的许可关键试验没有调查临床效力，但证明了对于常见血清型，抗体反应不劣于其他 PCV 和 PPV-23。功能性抗体通过调理吞噬试验（OPA）来测量，这是检测肺炎球菌抗体的金标准，特别是在老年人和免疫功能低下的患者中，因为 OPA 滴度与 ELISA 测定的抗体水平没有很强的相关性。最近的一项系统综述和荟萃分析确定了几项比较 PCV-15 与 PCV-13 或 PPV-23 的免疫原性的研究，并证实了在不同环境中的非劣效性，但仍没有临床有效性数据。

欧洲的疫苗接种建议差异很大。一些国家推荐 PCV 或 PPV-23，或者有时推荐 PCV 之后接种 PPV-23。许多国家最近调整了他们的建议，在更高价疫苗可用时用 PCV-15 或 PCV-20 取代了 PCV-13。国家建议的不确定性和不一致性可能导致许多国家的肺炎球菌疫苗接种覆盖率仍然很低。哪种肺炎球菌疫苗接种策略能提供最佳的疾病保护仍然存在争议。关于 PPV 和 PCV 联合接种或任一疫苗重复接种的临床效力数据缺乏。

如上所述，在广泛开展儿童结合疫苗接种后出现了血清型替换。研究表明，儿童和成人的血清型流行率不同，部分原因是血清型替换事件。成人的肺炎球菌疾病由目前用于儿童和成人的疫苗中包含的一些血清型引起，但也由现有疫苗未涵盖的一些血清型引起。因此，考虑在不同年龄组的疫苗中包含不同的血清型可能是明智的。过去几年一直遵循这种方法，专门为成人人群开发了 21 价结合疫苗（PCV-21，Capvaxive，默克公司），其血清型组成有很大不同。它包含 8 种 PPV-23 或任何其他 PCV 中未包含的独特血清型（表 1），以提供对成人肺炎球菌疾病致病血清型的最广泛覆盖。PCV-21 于 2024 年在美国和 2025 年在欧洲获得许可。与其他高价结合疫苗类似，其许可基于临床试验，这些试验表明对于常见血清型，其免疫原性不劣于其他 PCV 和 PPV。在美国，免疫实践咨询委员会（ACIP）已推荐 PCV-21 作为有肺炎球菌疫苗接种指征的成人的选择之一。

下一代肺炎球菌疫苗的几种替代策略正在推进中。克服血清型特异性免疫反应和血清型替换限制的通用肺炎球菌疫苗将是非常理想的。正在开发几种利用全细胞制剂、肺炎球菌蛋白质或肽的疫苗候选物，其中许多使用不同的佐剂。此外，减毒活疫苗选项也在评估中。其中一些疫苗候选物在早期临床试验中显示出有希望的安全性和免疫原性特征。已考虑将佐剂与多糖或结合疫苗结合使用，但明矾不能改善 T 细胞非依赖性多糖特异性免疫反应，并且与多糖结合物结合使用也没有益处。几种 TLR 激动剂与肺炎球菌多糖联合测试，但没有改善抗体反应，而其他佐剂（如 IC31 或 MPL + 油包水乳液中的合成索因子）在动物模型中显示出令人鼓舞的结果，但尚未进行临床测试。

鉴于肺炎链球菌的 antimicrobial resistance 潜在问题，持续推进有效的疫苗以预防肺炎球菌疾病至关重要。

2.3 新冠病毒疫苗

老年人、有潜在合并症的人和肥胖者患新冠病毒重症和死亡的风险最高。有效的疫苗对于控制疫情至关重要，老年人过去是、现在仍然是新冠病毒疫苗接种的重要目标群体。病毒载体和 mRNA 疫苗平台已经研究了很长时间，但在 SARS-CoV-2 疫情期间首次获得许可。此外，还开发了更多 “传统” 类型的疫苗，如含佐剂的亚单位疫苗。本节涵盖在欧洲和美国使用最广泛的疫苗类型，即 mRNA 疫苗 BNT162b2（Comirnaty，BioNTech / 辉瑞公司）和 mRNA-1243（Spikevax，Moderna 公司）、腺病毒载体疫苗 AZD1222（ chimpanzee 腺病毒 ChAdOx1nCoV-19，Vaxzevria，牛津 / 阿斯利康公司）和 Ad26-COV2（人类腺病毒 26，Jansen / 强生公司），它们都编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的遗传信息，以及亚单位疫苗 NVX-CoV2373（Nuvaxovid，诺瓦瓦克斯公司），其中包含组装成纳米颗粒的刺突蛋白和基于皂苷的佐剂 Matrix M。在不同国家，更多的疫苗已获得许可和使用。对所有新冠病毒疫苗的全面综述超出了本文的范围。

新冠病毒疫苗的临床开发迅速从年轻人、健康成人的早期临床试验转向纳入老年人。I/II 期试验纳入了老年人，并证明 mRNA 疫苗在老年人群中保留了良好的体液和 CD4⁺T 细胞介导的免疫原性。AZD1222 疫苗接种后的抗体水平和中和滴度以及 T 细胞反应在 18-55 岁、56-69 岁和≥70 岁年龄组中相似。65 岁以上成人接种一剂 Ad26-COV2 疫苗后的抗体和 CD4⁺T 细胞反应略低于年轻年龄组，并且与年龄相关的免疫原性下降在 CD8⁺T 细胞反应中尤为明显。接种 NVX-CoV2373 后，老年人的抗体反应也略低，但仍然足够。在 mRNA 疫苗的关键 III 期试验中，针对有症状或严重新冠病毒的临床效力在老年人群（如 > 60 岁）中保持良好，但这些试验没有纳入足够多的高龄（>75 岁）参与者。NVX-CoV2373 在年轻人和老年人（>65 岁）中的效力也相似。AZD1222 的早期研究仅纳入了极少数老年参与者，没有提供按年龄分层的分析，导致一些国家在疫苗接种运动开始时仅推荐该疫苗用于年轻人。后来的研究结果表明，AZD1222 在 65 岁以上成人中也有效。Ad26-COV2 的关键 III 期试验未显示 60 岁以下和 60 岁以上参与者在预防严重新冠病毒疾病的效力方面存在差异。疫苗推出后不久，收集的第一批真实世界数据显示，即使在最高年龄组中，疫苗的有效性也很高，特别是针对严重疾病。关于疫苗推出后早期阶段疫苗效力和有效性的全面综述可在其他地方找到。在接下来的几年中，新冠病毒疫苗接种面临几个挑战。中和抗体对新出现的病毒变体的效力较低，并且很明显，对感染和轻中度疾病的保护仅持续很短时间，这导致公众认知的不确定性。尽管如此，至少接种三剂疫苗后，对严重疾病、住院和死亡的保护率很高。真实世界数据显示，额外的加强剂降低了严重和致命疾病的风险，也（尽管程度较轻且持续时间较短）降低了感染风险。已经开发了几种针对新出现变体的更新疫苗，并依次取代了原始疫苗。世界大多数人口已接种一剂或在大多数情况下多剂新冠病毒疫苗，并且也（反复）被感染。尽管如此，特别是老年人仍然面临严重或致命疾病的风险，许多国家建议风险人群（例如老年人）定期（例如每年）使用最新的变体疫苗进行接种。尽管定期加强剂可提供对变体的保护，并且（至少暂时）提高抗体水平和 T 细胞免疫力，但额外剂量的接种率有所下降。

在疫情期间，人们预计新冠病毒将演变为季节性呼吸道感染，类似于流感和呼吸道合胞病毒。然而，到目前为止，新冠病毒的季节性仍然不可预测，在一年中的不同时间会出现发病率增加的浪潮。这种现象使得加强疫苗接种运动的最佳时机相当困难。目前，这可能至少限制了正在开发的联合疫苗（如新冠病毒 + 流感）的有用性（见上文）。改进的新冠病毒疫苗的开发正在进行中。黏膜免疫（例如通过鼻内疫苗诱导）可能是除预防严重疾病外预防感染的关键。持久免疫仍然是一个需要实现的目标，泛冠状病毒疫苗将解决病毒变体的问题，并能在另一种冠状病毒可能引发新疫情时提供保护。

2.4 带状疱疹疫苗

初次感染通常发生在儿童时期，表现为水痘（水痘），水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）在感觉神经节中建立终身潜伏。再激活通常由特异性细胞免疫反应（CMI）控制，并且保持无症状。然而，如果病毒特异性 CMI 受损（例如在免疫抑制下或老年时），再激活无法控制，并表现为带状疱疹（带状疱疹）。研究表明，VZV 特异性 T 细胞反应随年龄下降，≥70 岁人群的 T 细胞反应低于 60-69 岁人群，而抗体水平与年龄无关，且与 CMI 不相关。病毒发生复制，并沿着感觉神经扩散到相应的皮节，导致节段性、通常为单侧的皮疹。50 岁以上人群以及接受免疫抑制治疗的人群（如骨髓和实体移植受者以及自身免疫性疾病患者）的带状疱疹发病率显著增加。

基于 Oka 默克病毒株的减毒活疫苗用于儿童接种，预防初次感染（水痘）。相反，成人 VZV 疫苗旨在恢复初次感染期间产生的 VZV 特异性免疫反应，从而预防再激活的临床症状（带状疱疹）。

相同的减毒活菌株（剂量高 14 倍）被用作第一代疫苗来预防带状疱疹（Zostavax，MSD）。在关键的 III 期随机、双盲、安慰剂对照试验中，该疫苗在老年人中预防带状疱疹的效力为 51%，预防 PHN 的效力为 67%。然而，在年龄最大的参与者中观察到 T 细胞反应降低，这也反映在较低的效力中（60-69 岁：64%；70-79 岁：41%；≥80 岁：低于 20%）。疫苗的保护作用会随着时间的推移而减弱，在接种后约 10 年消失。减毒活疫苗不适合高风险患带状疱疹的免疫功能低下患者。第二代重组带状疱疹疫苗于 2017 年在美国首次获得许可（Shingrix，GSK）。现在在许多国家，它被优先使用。该疫苗包含病毒包膜糖蛋白 E（gE）和佐剂系统 AS01B，后者由 3-O - 去酰基 - 4'- 单磷酰脂质 A（MPL，脂多糖的衍生物）和 QS-21（一种来源于 Quillaja Saponaria 树树皮的皂苷）组成，配制在脂质体中作为抗原递送系统。佐剂系统能够有效摄取抗原并激活先天免疫细胞。与不含佐剂的 gE 制剂相比，AS01 佐剂制剂诱导显著更高水平的抗原特异性 T 细胞和抗体水平，特别是在老年人中。在两项关键的 III 期随机安慰剂对照试验中，佐剂重组疫苗（两剂，间隔 8 周）在 50 岁以上人群中的临床效力分别为 97.2%（95% 置信区间：93.7-99.0），在 70 岁以上人群中的临床效力为 89.8%（95% 置信区间：86.8-94.5）。综合分析显示效力没有显著的年龄相关下降。在这些研究中，即使在虚弱和体弱的亚队列中，效力也约为 90%。长期随访表明，效力仅略有下降，并在 10 年后保持。关于有效性的真实世界数据证实了这些发现，并强调需要第二剂才能获得保护，但延迟接种第二剂不会损害有效性。如上所述，接受免疫抑制的人患带状疱疹的风险很高，与减毒活疫苗相比，重组疫苗适合这些患者。在接受免疫抑制治疗或血液系统恶性肿瘤化疗的患者、肾移植后的患者以及 HIV 感染者的临床试验中，已证明了其安全性和免疫原性。一项荟萃分析报告，在随机对照试验中，总体效力为 60%（95% 置信区间：49-69），在免疫功能低下患者中的真实世界有效性为 65%（95% 置信区间：57-72）。

2.5 呼吸道合胞病毒疫苗

呼吸道合胞病毒（RSV）在婴儿中引起严重的呼吸道感染，并且越来越认识到它也是导致老年人（特别是体弱人群）严重疾病的原因。根据荟萃分析的估计，在工业化国家，RSV 在 50 岁及以上成人中引起 150 万例疾病发作（95% 置信区间：30 万 - 690 万例），其中估计 14.5%（214,000 例，95% 置信区间：100,000-459,000 例）住院，1.6%（95% 置信区间：0.7-3.8%）死亡。与其他呼吸道感染类似，RSV 增加心血管事件的风险，可导致肺功能下降，并可能与整体健康状况恶化有关。

20 世纪 60 年代的第一种 RSV 疫苗与婴儿中抗体介导的疾病增强风险相关，这阻碍了疫苗开发数十年。第二代用于成人的佐剂蛋白疫苗候选物已进入临床试验，但尽管有令人鼓舞的安全性和免疫原性数据，仍未能证明临床效力。

最近，三种新型 RSV 疫苗被批准用于老年人。使成功的 RSV 疫苗开发成为可能的科学突破是阐明了表面 F 蛋白的融合前和融合后构象，并认识到只有稳定的融合前 F 蛋白才是合适的抗原性疫苗抗原。这些疫苗包含 RSV-A 和 RSV-B 的 pre-F 蛋白（RSVpreF，Abrysvo，辉瑞公司）、佐剂 AS01E 的 RSV-A 的 pre-F 蛋白（GSK3844766A，Arexvy，GSK 公司），或编码脂质纳米粒中 RSV-A 的 pre-F 蛋白的 mRNA（mRNA-1345，mRESVIA，Moderna 公司）。添加佐剂 AS01E 增强了老年人的多功能 CD4⁺T 细胞反应，并导致更广泛的中和抗体反应，不仅识别疫苗株，还识别抗原性遥远株的 F 蛋白变体。在针对 60 岁以上人群的三项疫苗的关键 III 期安慰剂对照试验中，评估了对下呼吸道感染（LRTI）的临床效力。参与者队列、研究设计和临床终点略有不同，这使得直接比较效力数据变得困难。对于佐剂蛋白疫苗，60 岁及以上人群的 RSV 相关 LRTD 效力为 82.6%（95% 置信区间：57.9-94.1），严重 RSV 相关 LRTI 的效力为 94.1%（95% 置信区间：62.4-99.9），RSV 相关急性呼吸道感染病例的效力为 71%（95% 置信区间：56.2-82.3），并且对 RSV A 和 B 的效力相似。在所有年龄组（60-69 岁、70-79 岁）和有潜在合并症的参与者中都观察到高疫苗效力。非佐剂双价蛋白疫苗对 LRTI 的效力为 66.7%（95% 置信区间：28.8-85.8），对严重 LRTI 的效力为 85.7%（95% 置信区间：32.0-98.7），并且对 RSV A 和 B 未观察到主要差异。mRNA 疫苗对 LRTI 和严重 LRTI 的效力分别为 83.7%（95% 置信区间 66.0-92.2）和 82.4%（95% 置信区间：34.8-95.3）。在所有 III 期试验中，80 岁及以上的参与者数量太少，无法显示具有统计学意义的结果。几项研究调查了美国蛋白质疫苗推出后的有效性。例如，一项大型测试阴性设计研究显示，针对 RSV 相关住院的临床有效性为 80%（95% 置信区间：52-92），证实了临床试验的数据。还表明，尽管接种了疫苗，但接种疫苗减少了感染 RSV 的患者的疾病严重程度。

RSV 疫苗接种中的一个重要考虑因素是保护持续时间。两种蛋白质疫苗都有两个季节的保护数据，并显示在两个季节内具有强大的效力。佐剂蛋白疫苗第三个季节的随访初步结果令人鼓舞，但尚未发表。可能需要考虑的是，与流感疫苗相比，更长的保护持续时间可能使 RSV 疫苗不必严格按季节使用，而是能够在一年中任何有机会的时候进行接种。初步数据显示，一年后再次接种佐剂疫苗与单剂相比提供了额外的保护。其他两种疫苗的再次接种效力数据尚未获得。因此，目前无法就定期加强疫苗接种的必要性和益处得出结论，国家建议通常只包括单剂。

三、疫苗研发的挑战与未来方向3.1 现有疫苗存在的问题

尽管目前针对多种传染病的疫苗已投入使用，但在老年人中的效果仍有不足。例如，流感疫苗的有效性在老年人中相对较低，且需要每年更新加强剂，保护的持久性和广度也有待提升。肺炎球菌疫苗虽然不断更新换代，增加了血清型 coverage，但血清型替换问题依然存在，且不同国家的接种建议存在差异，影响了接种效果。新冠病毒疫苗则面临病毒变体不断出现的挑战，对感染和轻中度疾病的保护持续时间较短，需要定期接种加强剂，而加强剂的接种率却在下降。

3.2 未来疫苗研发的重点

未来的疫苗研发需要在多个方面努力。一方面，要提高现有疫苗的有效性和保护持续时间，例如研发更通用的流感疫苗，克服病毒变异带来的问题。另一方面，要拓展疫苗的 coverage，针对更多病原体开发疫苗，如诺如病毒、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等医院感染病原体，以及人偏肺病毒、副流感病毒等呼吸道病原体。

在技术方面，多组学方法、机器学习或人工智能方法为疫苗研发提供了新的可能，有助于深入理解疫苗作用的潜在原理，加速疫苗的合理设计。例如，利用这些技术可以更好地筛选抗原和佐剂的最佳组合，提高疫苗的免疫原性和针对性。

此外，对于不同年龄组，应考虑开发适合其特点的疫苗。由于儿童和成人的血清型流行率存在差异，且老年人的免疫系统存在衰老现象，因此针对不同年龄组设计包含不同血清型或采用不同佐剂的疫苗，可能会提高疫苗的保护效果。

四、疫苗接种的实施与推广4.1 接种现状与问题

近年来，成人疫苗接种的重要性日益得到认可，老年人可用的疫苗数量稳步增加。然而，在大多数国家，成人疫苗在常规医疗中的实施、财政覆盖和接种率都低于儿科疫苗。这主要是由于多种因素导致的，如接种机会不足、公众对成人疫苗的认知不足、疫苗犹豫以及信息传播不畅等。

4.2 改进措施

为了提高老年人的疫苗接种率，需要采取一系列措施。首先，要为老年人提供便捷的接种条件，不仅包括财政覆盖，还包括合理的物流安排，如增加接种点（全科医生、专科医生、医院、社区护士、药店或接种中心等），根据医疗系统的具体架构发挥不同机构的作用。

其次，联合疫苗可能是一种高效的策略，可以同时预防多种病原体感染。但需要确保不同抗原组合时免疫原性和效力不受影响，反应原性和安全性良好，且接种时间表（季节性、保护持续时间等）兼容。

再者，疫苗接种记录至关重要，不仅有助于个人做出接种决策和接收提醒，还能监测人群中的疫苗安全性和有效性。

最后，要应对日益增长的疫苗犹豫和虚假信息问题。需要向不同目标群体（包括接种医疗人员和公众）有效传播可靠的科学信息，医疗人员应做好准备回答问题和揭穿虚假信息。同时，需要投资于特定的信息宣传活动以及一般的健康和科学素养教育，以抵制虚假信息。

五、结论