让证据开口说话丨国产九价VS.进口九价|人乳头瘤病毒|原性|国产九价疫苗|抗体|进口九价

999元/支的国产九价啥也不是，499元/支的国产九价我只能称它为国产之光。

国产九价价格出来后，一些内心恐惧者明显坐不住了，或留言或私信问候让作者看一下两家说明书再说话。OK，求仁得仁现在加班把它整出来了。ps：厂家低素质员工勿入，如果看完本文还嘴硬，那请自便。本文约6000字，阅读需时约10分钟。

1.表达系统（其实没什么好说的，只是为了不漏内容）

国产九价是大肠埃希菌，它最大优势是作为原核细胞生长速度最快，能发挥细胞工厂的极限产能，从而降低成本，广泛用于胰岛素、生长激素等蛋白类药物生产。但它在生产疫苗抗原蛋白时却存在一个专利壁垒——不经基因改造，它表达的蛋白毫无“个性”（缺乏翻译后修饰）。

目前这个专利壁垒掌握在厦门大学手里，解决了这个问题之后它就几乎全身都是优点。这是国产九价能做到499元/支的底气，也是曾经GSK愿意免费提供自己的专利佐剂技术并额外花费1.34亿欧元购买的东西。

进口九价是酿酒酵母菌，作为真核细胞其好处是它可以自己进行翻译后修饰，且蛋白产量也较高、不含内毒素，方便工业纯化，很适合用于疫苗抗原生产。要说和大肠埃希菌的成本差了多少，其实并没有我们想象的那么高。因为进口九价采取的是国内代理商模式，要养活6000人的销售团队，所以成本自然就上来了。

在FDA批准的说明书版本里提到，如果接种者对酵母菌或其成分有严重过敏史（allergic reactions to yeast这个总会翻译吧？），应避免接种GARDASIL 9疫苗（https://www.fda.gov/media/90064/download?attachment）。但在国内的说明书上只提到疫苗成分过敏者禁用，未标注酵母菌过敏风险。

2.注册分类

根据生物制品注册分类规定（https://www.ccfdie.org/zryyxxw/zxdt/webinfo/2020/07/1592159028638955.htm），国产九价是2.2类，是指具有重大技术改进的疫苗，主要是使用了大肠埃希菌进行表达，同时升级了抗原种类。进口九价是3.1类，是境外生产的境外已上市、境内未上市的疫苗申报上市。两者都不是仿制药，当然疫苗注册分类时也没有这一说。新华社和央妈也都定性了：打破国外垄断，独立自主供应。

目前上市的所有HPV疫苗（甚至GSK和沃森等）使用的核心专利都是已故华裔科学家周健和同事伊恩弗雷泽的病毒样颗粒（VLPs）技术，这是HPV疫苗有效的核心所在，目前没有任何预防性的HPV疫苗可以迈过这个坎去凭空研发。

其他所谓的研发就是通过临床试验测试使用什么系统表达、配比配料问题，这就好比你知道米饭只有放在锅里加热会熟，但用哪个锅、加多少水、添多少柴、煮多久却需要自己尝试。

国产九价和进口九价都开展了1~3期临床试验，尤其是都开展了上市所必须的保护效力试验，区别是国产九价的临床试验对象只验证了中国女性（正常程序获批上市），进口九价则只验证了境外女性（附条件获批上市）。

3.疫苗成分

两款疫苗的抗原含量配比完全一致，也就是起关键作用的含量配比完全一致，9种型别的总含量为270ug。但在国产九价和进口九价的头对头研究中发现，国产九价（420ug）的佐剂含量低于进口九价（500ug），佐剂也是增强免疫反应的一个重要组成部分。所以总体上来说，两款疫苗具有可比性，甚至从佐剂角度可能后者还占了些便宜。

有人会说：国产九价还是抄袭了进口九价的抗原配方。这没办法，已经走出来的大路我不走，我非要自己再开一条路出来吗？（除非使用专利佐剂，但GSK和万泰生物的合作已经停了）如果抗原含量高了，那最后得出来国产九价免疫反应更好就没有可比性。如果抗原低了，最后得出来国产九价效果不行也不公平。

4.适用人群

国产九价目前还只能用于9-45岁女性接种，进口九价除此之外还增加了16-26岁男性。当然这不是因为产品质量和效果的问题，而是法律制度的限制。

目前HPV尚未对我国男性造成大的公共卫生问题（中国男女肛门癌发病率约为宫颈癌的1/10，还要分出男女，并且并非所有都与HPV有关），目前男性接种HPV疫苗的目的主要是帮助女性更快预防相关癌症。

挪威有研究发现，男女均达到71%的接种率带来的健康获益和成本效益都不如直接只将女性接种率提升至90%，而目前罕有国家能够达到71%的男性接种率。499元/剂的国产九价不正是为了90%的女性目标去的吗？

此外，由于国产九价已经在开展申报上市所必须的男性III期保护效力试验了，未来国产九价大概率会获批9-45岁男性接种。由于进口九价申报所用数据为境外数据，据作者查询境外目前无27岁以上男性使用的先例，所以未来能否获批扩龄到9-45岁尚未可知。

换句话说：现在国产九价是不能用于男性接种，但未来国产九价可用于9-45岁男性接种。而进口九价虽然能用于男性接种，但估计只能用于16-26岁接种。

5.作用用途

进口九价在【作用和用途】上占了没有先例的优势，在附条件上市时由于没有国内临床试验数据可以参考，所以就几乎是直接把国外那一套拿了过来。

适应症依从的临床试验数据也用的是一部分东亚人群数据，这一人群占整个III期临床试验数据的4%-5%。原则上还要补充境内女性III期临床试验数据，后来在扩龄时也补充了1990例9-45岁的中国女性免疫原性数据。

而国产九价的【作用与用途】写法看起来有不完整的地方。为什么没有写预防CIN2+和宫颈癌？说明书这里也写了，因为数据还没有完全揭盲，还在继续观察中。现在用了导致疾病的“因”来申报上市，而距离“因”所致的“果”还需要很长时间。其实这没有什么问题，只是让各方责任都少一些罢了。

而明明使用的持续感染申报上市的，但为何只表述为获得了针对7种高危型别的临床试验数据？是它不能预防HPV持续感染吗？这个问题很重要，否则这就是个二价疫苗了。ps：当然虽然写了HPV16/18预防的病变，但九价临床也没有获得病变数据，用的是桥接二价的数据。

很明显不是。临床试验数据已经很好了，预防7种高危型宫颈部位和宫颈部位的保护效力都＞98%。如果采用包含6个月持续感染这一更严格数据（每6个月采样1次连续3次采样），甚至可以说是100%。为什么会这样？ps：这个12个月持续感染不是只能预防12个月，而是整个临床期每6个月或12个月就要测一次。

查询了药监局药审中心的指导文件，才发现应该是指导文件在制定时出现了纰漏：文件没有明确持续感染这一适应症要不要写，也没有明确HPV6/11这两个低危型的持续感染是否可以往上写（只有到了尖锐湿疣这种临床终点才写）。由于药监最近逢多事之秋，所以感情这一波估计是被指导文件从“严”处理了（法无允许皆从严）。

而这是国内开展临床试验申报上市的通病，就像MSD自己的进口四价，辛辛苦苦在国内开展了III期效力试验，但由于无法获得针对HPV6/11的持续感染和生殖器疣的病例数，最终获批的适应症还不如没有在国内开展III期临床试验的进口九价，进口九价起码还是说能预防HPV6/11持续感染。然而，似乎没有人质疑四价不能预防生殖器疣。

而由于从HPV持续感染到宫颈癌需要的时间太久了，如果新增一些其他型别，那新增型别的发病率又太低了，无疑会把这一时间拖的更久。但是又时不我待，进口贵是事实，老百姓喜欢九价也是事实。所以使用了持续感染作为临床终点申报上市。

进口九价适应症已经获批在前（2018年），指导文件在后（2023年），当然不可能把适应症收回来。

话又说回来，四价流感疫苗也不可能在一个流感季测试到对4个型别的保护效力（通常一个流感季只有1-2个流行株而已），但并不妨碍它可以说自己能够预防4种流感病毒型别引起的感染。

6.保护效力试验

今年CDE发布的《疫苗临床试验技术指导原则》明确指出，保护效力是评价疫苗有效性的直接证据和金标准。（https://www.cde.org.cn/zdyz/opinioninfopage?zdyzIdCODE=3e23108aa065ae187ffb353794f7b1d4#） 2023年CDE发布的《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》指出，中国国情不同（大龄女性第2个感染高峰），直接验证大龄女性的保护效力是必要的。（https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f1623a35ec967425dd37b2bb8bcac3b5）目前国产九价的保护效力试验验证的是18-45岁，进口九价国外验证的16-26岁（无大龄女性），国内开展的包括大龄女性的临床试验只验证了免疫原性。（也没有妨碍进口九价说自己能够预防大龄女性宫颈癌）

大龄女性有效性和年轻女性有区别吗？既往只看免疫原性（抗体水平）就发现了年龄越大抗体水平越低的现象，所以推荐9-14岁接种2针就够了，成年女性却需要3针。进口四价的III期保护效力试验显示，在此前没有感染HPV的女性中，35-45岁女性预防持续感染的保护效力低于24-34岁的女性（88.6%vs. 91.8%）。真实世界的研究数据就更不用说了。

换言之，进口九价的适应症确切来说应该是适用于16-26岁，27岁以上女性的有效性证据有待进一步完善。而国产九价验证18-45岁保护效力，但要解释清楚持续感染能否可以和CIN2一样，可以作为临床替代终点的问题。

此外有趣的是，国产九价这次没有使用理想状态下的PPS或PPE人群，而是使用了mITT人群。或许是因为病例数受限，只能使用mITT人群。PPS/PPE是理想状态下临床试验的接种情况，分析之前必须排除已经感染疫苗型别的女性、必须要打完3针、必须要从全程打完后的1个月（抗体峰值期）开始评价保护效力等。

mITT人群其实更接近现实接种情况，它包含了没有打完3针的女性（有的打了1针、有的打了2针，抗体水平也不一），评价保护效力的起点是从打完当日开始，而这个时候其实距离抗体浓度峰值还差一个月。

尽管如此，国产九价mITT人群预防12个月持续感染的保护效力仍然达到了100%。

进口九价说明书里纳入的保护效力试验，在使用PPE人群评估疫苗保护效力时发现，有1例CIN2突破病例，有23例12个月持续感染突破病例。

7.持续感染问题（对这部分有疑惑的可以细嚼慢咽）

什么是金标准？打仗的金标准200年前是“大刀长矛”，100年前是“洋枪洋炮”，现在是“航母导弹”。

预防宫颈癌的有效性有金标准吗？预防CIN2病变是吗？查阅了许多国际指南共识，没有找到这句话表述，似乎只是一篇综述的口水话，这篇综述讲的是HPV疫苗预防口咽癌的事儿，虽然肯定了CIN2的价值，但也没否定持续感染的优点和意义。

这就好像是说预防新冠重症（CIN2+）是金标准一样，那我轻症（持续感染）被拉走了还要夸一句这个疫苗真不错吗？疫苗不是免疫球蛋白，无法直接预防感染，所以能够预防住持续感染就已经不错了。作者都不知道预防重症和CIN2有什么好骄傲的……

为什么后来全球那么多高校和研究机构前赴后继的研发能够预防感染的新冠疫苗但却最终都折戟沉沙？须知道预防感染才是最难的。

否定HPV持续感染，就等于一边说宫颈癌和HPV没有关系，一边又自欺欺人说自己的HPV疫苗能预防宫颈癌。

持续感染能不能用作临床终点？这一点可能关系到499元/支值不值的花的问题。事实上在查阅大量资料（尤其是指南共识文件）后发现，使用持续感染早已经是国际共识：完全可以，而且优势更明显。

当然CDE的指导文件还是比较谨慎：只有迭代疫苗可以使用，起码你是有第一代疫苗持续感染和CIN2都验证了的，而且两者的结果高度一致。第一代国产二价无疑是经过了十几年研发、几年几千万支的应用，海外与应用了近20年的进口四价疫苗的头对头临床试验也显示了更好的免疫原性。

之所以之前使用CIN2+作为主要临床终点，还要从2001年的FDA指导文件说起。因为彼时还有相当一部分人在纠结HPV和宫颈癌的因果关联（1995年才公开确认，多少个致癌型别还没研究透彻），毕竟我没有100%的把握说HPV和宫颈癌的关联，但我凭多年医疗经验还是知道CIN2+的下一步就是宫颈癌的。如果HPV和宫颈癌的关系没那么密切，那到了CIN2+我也可以及时为患者治疗，不至于发展为生存率不高的宫颈癌。

但很快，2002年MSD先开发的一款单价HPV16型的HPV疫苗临床试验，就使用了持续感染作为主要临床试验终点。彼时就发现，预防持续感染和预防宫颈病变的保护效力均为100%。

后来随着大型前瞻性证据的收集和完善，两者之间的关系被最终确认不再动摇。2006年时世界卫生组织的技术指南就提出，如果要研发第2代HPV疫苗，使用12个月持续感染就够了，12个月持续感染和CIN2+的结果基本一致——即如果预防12个月持续感染的效果是100%，那预防CIN2+的效果也是100%。

翻译成人话：10年前，CIN2+被推荐为疫苗效力的主要临床终点。然而，我们的知识体系已经显著得到了增长。

后来我国宫颈癌防治的泰斗乔友林教授回国开展宫颈癌防治工作，眼见国内宫颈癌形势严峻却没有疫苗可用，于是和国内宫颈癌领域的顶级专家组成了一个HPV疫苗有效性评价的专家组。专家组在2013年的时候出了一个专家共识《有关人乳头瘤病毒预防性疫苗临床试验有效性评估的专家共识》，共识明确提到：HPV疫苗是通过预防HPV持续感染发挥保护作用的，持续感染可以作为HPV疫苗临床试验的替代性终点。这就把预防性疫苗和治疗性疫苗区分开了，所以如果再去强调什么CIN2是金标准之类的话，无疑是在混淆视听故意让公众相信它可以治疗病变。

再后来随着证据的完善，世界卫生组织在2016年又更新了新的指南，再次确认第二代HPV疫苗可以使用持续感染作为临床替代终点，这次更大胆的认为6个月以上持续感染就可以。

如果把宫颈比喻为要守护的公主，HPV病毒比喻成为抢夺公主的强盗，CIN2就是强盗爬到了城堡的城墙上，持续感染就是强盗翻过了最外围的护城河。如果强盗止步于护城河外，又怎么可能抢夺到住在城堡里的公主呢？相反，如果有1个强盗（1例CIN2）爬到了城堡的城墙上，那么一定有更多强盗（23例持续感染）翻过了护城河……

2015年发表在柳叶刀肿瘤学的述评分析了使用持续感染的优势：1、持续感染发生率更高，这就意味着试验结果的重复性更好，更符合科学精神。2、持续感染测的是HPV DNA，这需要客观测量，结果也更客观。而CIN2+却依赖于临床医生的诊断技术，不同医生诊断结果可能存在差别，有的医生认为是CIN2，有的医生可能认为它只是CIN1，存在主观性。3、HPV病毒并不一定会存在于宫颈口，还会存在于外阴、阴道、肛门等部位，仅检测宫颈病变可能会忽略其他部位的感染风险。

同时再退一步来说，所有HPV疫苗临床试验关于9-15岁女孩使用的甚至都只是免疫替代学终点（抗体），他们根本没办法测试预防CIN2+的可能性（年级太小，CIN2+发病率极低），但最后不还是说可以预防宫颈癌吗？还是说抗体在体内时存着玩的？否定持续感染和免疫原性的价值，也就相当于否定了进口九价在9-14岁女孩中可以预防宫颈癌的事实。

8.与进口直接PK的数据

CDE文件指出，HPV疫苗发挥作用的东西是靠抗原刺激的特异性免疫应答，可以推测其效力。能代表体液免疫的东西就是抗体。

同时学界也认为，头对头临床试验是评估两款产品效果的“金标准”，因为它统一了方案和标准问题。所以这项数据还是要认，而且这项试验的抗体检测方法也是CDE所提到的最能反应抗体情况的PBNA法。

这项数据显示，打完两款疫苗后1个月（抗体峰值期），所有9个型别的抗体浓度都达到了非劣效（GMC比值的95%CI下限要＞0.67）。虽然听起来好像差一点，但没办法规定如此只能这么说，或者只能说相当。

厦门大学研发者今年也公布了34个月（抗体平台期）的长效数据，结果显示不仅还是非劣效，中国流行率更高的HPV52/58的GMC比值的95%CI下限已经＞1了，其中HPV58型几乎是进口的2倍。

这就说明这两个关键抗体浓度上，国产九价更有优势。出现这种情况的可能原因我们不太清楚，有可能更多进口九价的女性HPV52/58发生转阴的情况拉低了整个统计值。

9.保护持久性问题

这个问题对国产九价来说其实不太公平，毕竟上市晚一些，目前可用的数据是34个月。这就好比一个初中生没有完美发挥（mITT人群）中考就考了满分，然后去跟一个早上了三年学、考上985的国际交流生去对比高考成绩一样。没什么可比性。

进口九价说明书也提到了一项中位13.6年的长效研究，如果这个数据是原有III期效力试验的延伸，那你只得不服不行。然而这项数据来自于北欧2000人左右的研究，在测算保护效力时对照组不合时宜的采用了比中国还要高的背景发病率（外对照？），而没有采用接种了四价的人群。这项研究不能说不能用，只是总感觉哪里怪怪的。

10.安全性问题

5400多例至少接种了1针国产九价的境内临床试验数据征集了30个月内的所有不良事件，不良事件没有发现什么让人惊疑的不良事件，无外乎头疼脑热接种疼痛这些。唯一需要注意的是超敏反应（偶见，发生率不高），其他反应理论上都属于一般反应，自己处理就好。

进口九价境外临床试验也还好，多了一些骨骼肌肉痛、痛经、荨麻疹等偶见反应（偶见，发生率不高）。但是对东亚人群中发现了子宫不规则出血，在境内1990人的临床试验中又观察到了明显增多和新出现的月经量减少、月经不规律等事件。（不贴图了，有兴趣的自己去翻说明书）

虽然国产九价临床试验中没有发现痛经、月经不规律等问题不代表以后不会发生，但起码在2.5倍样本的临床试验中没有出现。未来可能会有，但发生概率孰高孰低呢？

而在上市后的应用上，国产九价还要持续监测。进口九价倒是有数据，比如浙江省监测的数据是3.12/万剂，注意这里是万剂而不是常见的10万剂，如果换算一下常用的10万单位就是10倍了。研究同时还提到，发现接种进口九价与晕厥、脑炎、无菌性脓肿和荨麻疹等不良事件之间存在正信号关联。

总之，进口九价这位老前辈固然经验多多，在发挥领路人方面发挥了巨大作用，当然中国千万女性也以4000元/人给过了回报，价不同不相为谋，终究是已经脱离了中国消除宫颈癌的大道……

ps：欢迎友好交流，拒绝低素质谩骂，非要逼得作者火力全开。

参考资料：

1.国家药监局.国家药监局关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第43号）[EB/OL].[2020-6-29]

2.Zhu FC, Zhong GH, Huang WJ, et al. Lancet Infect Dis. 2023 Nov;23(11):1313-1322.

3.Burger EA, Sy S, Nygård M, et al. PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e89974.

4.WHO.Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of recombinant human papillomavirus virus-like particle vaccines, Annex 4, TRS No 999[EB/OL]. [2016-05-25]

5.Munoz N, Manalastas R, Jr, Pitisuttithum P, et al. Lancet. 2009 Jun 6;373(9679):1949–1957.

6.Agbenyega T, Schuind AE, Adjei S, et al. Lancet Infect Dis. 2025 Mar 19:S1473-3099(25)00031-3.

7.Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1645-51.

8.Guo T, Eisele DW, Fakhry C. Cancer. 2016 Aug 1;122(15):2313-23.

9.Lowy DR, Herrero R, Hildesheim A. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):e226-33.

10.人乳头瘤病毒预防性疫苗临床试验有效性评估专家组.有关人乳头瘤病毒预防性疫苗临床试验有效性评估的专家共识[J].中华肿瘤杂志,2013,35(07):552-554.

11.国家药监局药审中心.国家药监局药审中心关于发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第40号）[EB/OL].[2023-7-10]

12.何香川,杨景舒,刘静文,等.使用免疫学替代终点加速人乳头瘤病毒疫苗研发的监管考量[J].中国新药杂志,2022,31(24):2437-2443.

13.Chen F, Pan X, Liang H, et al. Hum Vaccin Immunother. 2022 Dec 30;18(7):2152256.

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！

请注明：姓名+研究方向！