前言

近年来，随着精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案，然而靶向耐药问题难以避免。间质-上皮细胞转化因子（MET）扩增是第三代EGFR-TKI治疗耐药后旁路激活途径中最常见的耐药机制1。针对这一机制，研究者探索了多种MET-TKI联合三代EGFR-TKI的治疗策略，且该方案在临床研究中展现出令人鼓舞的疗效前景。本期我们特邀福建省肿瘤医院张晶教授，分享一例极具代表性的EGFR突变晚期NSCLC病例。该患者自确诊以来先后接受六线治疗，靶向耐药后疗效均不理想，疾病持续进展。后经基因检测发现MET扩增，基于这一发现，治疗方案调整为伯瑞替尼联合伏美替尼双靶点治疗。治疗后患者达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）达17个月，且整体耐受性良好，未出现严重不良反应，病情进展后联用右肺门病灶放疗，目前患者仍在持续服药中。

病例分享

患者信息：男性，58岁。于2020年8月12日来福建省肿瘤医院就诊。

辅助检查：

■ 影像学检查：

  • 胸部CT：右肺门旁占位并纵隔淋巴结增大、右肺阻塞性炎症，倾向中央型肺癌可能。

  • PET/CT：（1）右肺下叶背段肿块，高代谢，考虑恶性病变，肺癌可能性大。（2）纵隔淋巴结，稍高代谢，考虑肿瘤转移可能。（3）右侧肾上腺结节，高代谢，考虑肿瘤转移可能性大。（4）右枕部头皮下、左侧斜方肌及右侧冈下肌高代谢结节，考虑肿瘤转移可能性大。

图1.PET/CT结果（2020.08.20）

■ 病理学检查：

  • 右肺穿刺活检病理：少许低分化癌，结合免疫组化倾向肉瘤样癌，活检组织少。

  • 免疫组化：CK7（少许+），CK5/6（-），TTF-1（-），NapsinA（-），P40（-），Ki-67约70%（+），Vimentin（+），CK（+），Herp（-），Villin（-），CD30（-），CK8/18（+），LCA（-）。PD-L1（28-8）：TPS=1%,CPS=2。

  • 基因检测（NGS）：EGFR 19外显子缺失突变。

图2.右肺穿刺活检病理结果（2020.08.19）

临床诊断：右肺肉瘤样癌伴有多发转移（包括纵隔淋巴结、肾上腺、右枕部头皮下、左侧斜方肌及右侧冈下肌，cT2aN2M1cIVB期），并伴有EGFR 19外显子缺失突变。

治疗经过

一线治疗（2020年8月31日-2022年5月13日）：

患者接受埃克替尼联合长春瑞滨节拍化疗，PFS达19.5个月，治疗期间最佳疗效评估为PR，耐药后检测血循环肿瘤DNA，显示T790M阴性。

图3.胸部CT结果（2020.08.13基线；2021.07.21一线PR；2022.04.13进展）

二线治疗（2022年5月14日-2022年12月28日）：

因病情进展，EGFR T790M检测结果为阴性，患者自2022年5月14日接受5周期紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合治疗，并于治疗期间再次达到PR。2022年12月28日，胸部CT示右肺下叶癌治疗后纵隔及右肺门淋巴结较前增大、增多。二线治疗PFS为7.5个月。

图4.胸部CT结果（2022.08.17二线PR；2022.12.28进展）

三线治疗（2022年12月30日-2023年8月3日）：

患者接受9个周期长春瑞滨胶囊+安罗替尼联合方案，该治疗期间最佳疗效为PR，PFS为7个月。2023年8月1日复查CT提示疾病进展。

图5.胸部CT结果（2023.04.19三线PR；2023.08.01进展）

四线至六线治疗（2023年8月9日-2023年10月28日）：

  • 因病情进展并伴有感染迹象，患者于2023年8月9日接受抗感染治疗，随后于2023年8月16日至9月16日期间接受2周期安罗替尼+紫杉醇（白蛋白结合型）联合治疗，期间出现咯血症状。本轮治疗疗效评估为疾病稳定（SD）。

  • 鉴于既往基因检测示EGFR 19外显子缺失突变，患者于2023年10月8日尝试性接受第三代EGFR-TKI伏美替尼治疗，但疗效不佳，最佳疗效为PD。

  • 2023年10月21日至10月28日，患者接受1周期吉西他滨+多西他赛治疗。最佳疗效仍为PD。

在整个四线至六线治疗过程中，患者同时面临多种并发症，包括感染、咯血、阻塞性肺炎、胸腔积液及心包积液等。

图6.胸部CT结果（2023.08.09肺部感染；2023.08.15进展；2023.09.14 四线治疗SD；2023.10.27五线六线进展）

后续治疗（2023年12月5日-至2025年7月）：

为进一步明确耐药机制，在疾病持续进展背景下，于2023年12月5日对采集的心包积液样本进行了基因检测(NGS），结果显示存在MET扩增，同时仍可检测到EGFR 19外显子突变。基于上述分子特征分析，患者自2023年12月5日起口服伯瑞替尼（100mg，BID）+伏美替尼（80mg，QD），最佳疗效达PR，PFS达17个月。2025年5月15日，影像学复查提示病情局部进展，表现为右肺门肿物增大及胸膜较前增厚。

为进一步控制局部病灶，患者自2025年5月29日至6月18日期间对右肺门病变区域实施放疗，总剂量为4500cGy，分15次完成（DT4500cGy/15F）。放疗期间继续维持伯瑞替尼联合伏美替尼治疗，目前仍在服药中。

治疗期间，患者发生了低蛋白血症（I-II级）、血清淀粉酶升高（I级）以及四肢水肿（II级），其中四肢水肿经对症治疗后恢复，其余未做特殊处理。

图7.胸部CT结果（伯瑞替尼联合伏美替尼治疗肿瘤持续退缩）2025.5.15局部进展

图8.PET/CT结果（2025.05.27）

图9.患者整体治疗过程

专家点评

该病例具有高度典型性和代表性，患者自确诊以来经历了从一代EGFR-TKI开始的一线治疗，并尝试了包括化疗、抗血管生成药物以及再挑战三代EGFR-TKI在内的多线治疗方案，但病情仍持续进展，提示可能存在明确的耐药机制驱动。MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一，数据显示，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI一线治疗耐药后MET基因扩增的比例为15%-20%，二线治疗耐药后为5%-50%2。因此，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2025.v5）》和《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》均将MET扩增列入了EGFR-TKI耐药后NSCLC的常规检测推荐中3,4。在此背景下，该例患者通过对心包积液行NGS检测最终明确存在MET扩增，为后续精准治疗提供了关键依据。这一发现也再次提醒我们，在面对EGFR-TKI疗效不佳或快速进展的患者时，应尽早进行包括MET扩增在内的分子检测，同时尽量选择组织标本检测提高敏感性，以指导下一步治疗决策。

随着MET扩增被纳入常规检测路径，针对该机制的治疗策略也在不断优化和完善。既往研究证实，MET-TKI联合EGFR-TKI能够提高伴MET扩增或过表达的EGFR突变NSCLC患者的抗肿瘤活性5。伯瑞替尼为我国自主研发的高效、高选择性Ib类MET-TKI，在KUNPENG研究中已证实其在METex14跳变NSCLC中的显著疗效6，并已于2023年11月经NMPA附条件批准用于治疗具有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者。为进一步探索伯瑞替尼在EGFR-TKI耐药后的应用，Ib/II期KYLIN-1研究评估了伯瑞替尼联合安达替尼（PLB1004）治疗既往EGFR-TKI治疗失败后出现MET扩增/过表达的EGFR突变NSCLC的疗效和安全性7。研究Ⅰb期通过剂量递增阶段，确定了伯瑞替尼150mg BID和PLB1004 80mg QD为Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D），结果显示，RP2D组经确认的ORR为50.0%（95% CI 36.3-63.7），50%的患者疗效评估达PR，DCR达89.3%（95% CI 78.1-96.0），mPFS为9.9个月（95% CI 5.5-NA）。亚组分析结果亦与整体一致7，基线存在脑转移患者ORR为42.1%；DCR为94.7%；mDoR为8.3个月，mPFS为9.5个月。NGS检测MET扩增阳性患者ORR为53.2%；DCR为91.5%；mDoR为8.3个月，mPFS为9.6个月。IHC检测存在MET过表达3+患者ORR为55.3%；DCR为89.5%；mDoR为8.3个月，mPFS为9.6个月。既往接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者ORR为53.1%；DCR为89.8%；mDoR为8.3个月，mPFS为9.6个月。此外，安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为19.6%，未发生因TRAE导致治疗中断或死亡事件，显示出良好的耐受性7。可见，伯瑞替尼联合EGFR-TKI不仅快速控制了疾病进展，实现了长期稳定缓解，同时亦具备良好的安全性，为EGFR-TKI治疗耐药后伴MET扩增的NSCLC患者提供了新的治疗选择。

基于伯瑞替尼以及其他MET-TKI联合治疗循证证据，临床医师给予患者伯瑞替尼+伏美替尼联合治疗。经联合治疗后，患者肿瘤迅速缩小，并达到PR状态，PFS达17个月，显示出良好的临床获益。随后，影像学显示右肺门病灶增大并伴有胸膜增厚，提示局部病变活跃。考虑到患者病情复杂，为进一步增强肿瘤控制力度，临床医师在维持原靶向治疗方案的基础上，联合右肺门病灶放疗，实现了对局部病灶的精准打击，目前，患者仍持续服药中。此外，对于经历过多线治疗的患者而言，长期治疗的安全性与生活质量同样至关重要，伯瑞替尼良好的安全性特征为患者的持续治疗提供了有力的保障。治疗期间主要出现低蛋白血症、血清淀粉酶升高以及轻度四肢水肿等I-II级TRAE，经对症处理后便有效缓解，未影响治疗连续性。该真实案例展现了伯瑞替尼联合EGFR-TKI在合并MET扩增NSCLC患者中的良好疗效，体现了该联合方案在临床实践中的应用潜力。期待随着伯瑞替尼更多前瞻性研究的开展以及真实世界证据的积累，拓展在临床实践中的应用场景，使其充分发挥临床价值，助力更多患者实现长期生存与生活质量的双重获益！

专家简介

张晶 教授

  • 福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，主任医师

  • 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员

  • 福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员

  • 福建省抗癌协会肺癌专业委员会委员

  • 福建省医学会呼吸病分会肺癌学组委员

  • 海峡两岸医药卫生交流协会海西医药发展中心介入呼吸学专业委员会委员

  • 福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤临床研究协作分会常务委员

  • 福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会委员

  • 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员

参考文献：

1. 李咏生,孙建国,李梦侠.重庆肺癌精准治疗协作组(CPLOG).第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志,2023,(02):145-155.

2. Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFRmutated nonsmall celllung cancer[J]. Br J Cancer, 2019, 121(9): 725737.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2025.

4. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2025版.

5. Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

6. Yang JJ, Zhang Y, Wu L, et al. Vebreltinib for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring c-Met Exon 14 Skipping Mutation: A Multicenter, Single-Arm, Phase II KUNPENG Study. J Clin Oncol. 2024 Jul 26:JCO2302363.

7. Zhou F, Ren S, Che G, et al. Vebreltinib plus PLB1004 in EGFR-mutated NSCLC with acquired MET amplification or overexpression after failure on EGFR-TKI treatment: A phase Ib/II study. 2025 ASCO. Abstract 8632 .

撰写：Eureka

审校：Eureka

排版：Kenken

执行：Faline

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