介绍两个新药研发的小故事，“上帝的转基因”都在其中扮演了重要的角色。第一个故事来自《新药的故事2》，题目是《追根寻源戈谢病，对症下药思而赞》，讲述了罕见的遗传病——戈谢病从发现到药物研发成功的漫长过程。如果你近年来关心过生物医药行业，你大概率会听说过创新药研发大致需要10年这个很流行的说法。现在，我先把戈谢病的研究历史给大家简单回顾一下，然后再回过头去讨论戈谢病的药物研发到底用了多少年。所谓戈谢病，是一种很少见的遗传疾病，最大的特点是病人的脾脏和肝脏异常肿大。大约三分之二的戈谢病患者在儿童时期就会发病，除了肝脏、脾脏肿大之外，他们还会患有生长发育落后和贫血，以及多器官功能性损伤，最终会因为这些症状危及生命。

这个病的名字，来自法国医生菲利普·戈谢，他在1882年首次注意到了这种独特的遗传疾病。为了攻克这种疾病，从那时起，科学家们就开始了漫长而又艰苦的研究。1934年，科学家们终于有了第一个重要的突破，发现了戈谢病的起因：由于病人体内的代谢异常，导致人体内的一种脂肪，葡萄糖脑苷脂，在肝脏和脾脏中大量积聚；又过了30年，到了1965年，科学家才搞清楚，戈谢病患者葡萄糖脑苷脂代谢异常的起因是患者体内的葡萄糖脑苷脂酶代谢酶是残次品，无法正常工作。而出现残次品的原因就是一个“上帝的转基因”。这是一个“功能缺失性”变异，就是指变异之后这段基因所表达的蛋白质失去了功能，它存在于患者的第一条染色体中。

听到这里你也许会问：戈谢病患者体内缺乏这种酶，我们就直接用注射器往患者体内打不就行了吗？一开始，医生们也是这样想的，但这样做基本上是无效的，因为外来的代谢酶与自身的代谢酶存在着一些细微的差别，少了一些可以被细胞识别的“标记分子”，通俗地讲就是少了一张到达目的地的“通行证”，所以无法发挥作用。

如何才能给这种外来的代谢酶“伪造”一张“通行证”呢？这就是制药工业的任务了。1981年，在戈谢医生发现这种罕见遗传病的整整100年之后，美国哈佛大学、麻省理工学院和国立健康研究院的几位戈谢病专家强强联手，成立了一家名叫“健赞”的生物医药公司，专攻戈谢病的药物研发；其目标就是要给外源性的代谢酶加上可以被识别的标记分子，使其能在体内发挥作用。10年之后的1991年，他们推出了第一款戈谢病的治疗药物“西利酶”，获批上市，戈谢病终于有了有效的药物治疗。

第一代药物的原料是人类的胎衣，来源非常有限，价格昂贵；后来科研人员通过基因改造，转而把原料变成了更廉价易得的仓鼠卵巢细胞，从而研发出第二代戈谢病特效药“思而赞”。“思而赞”在我国国内上市后，患者的人均治疗费用从35万元一下降低到了2万元，降幅达94%。说完这个激动人心的故事，我想问的是：你认为戈谢病药物的研发到底用了多少年？如果你从健赞公司成立算起，到初代药物上市，正好是10年，好像没有问题。但是，在那之前的100年里，如果没有一代又一代科学家们锲而不舍的艰苦努力，健赞公司药物研发的成功有可能吗？另外，你想过吗？这100年里的巨额的、毫无盈利可能的基础研究投入应该由谁来买单呢？下一次，当你拿到药物账单的时候，是不是应该停下来想一想，这些药物的价格除了生产成本之外，到底还包含了哪些直接和间接的投入？如果我们的药价把这些投入完全都扣除掉了，只留下生产成本，那么我们下一代的创新药物将从哪里来呢？这是一个非常重要的医药经济学问题，也是当下的热门话题。

中国的生物医药行业发展迅猛，行业资本的投入也相当之大。相比之下，对于基础生命科学研究的投入就显得有点力不从心了。漫长的戈谢病研究与药物研发历史告诉我们，“百年基础研究，十年药物研发”。当我们对基础生命科学研究的投入，和对药物研发的投入趋近这个比例的时候，我们就应该是医药科学的强国了。这是我跟你分享的第一个故事，接下来要讲的第二个故事就叫“上帝的转基因与创新降脂药物波立达”。

上一讲，我向大家介绍了“药物安全窗口”这个医药科学里至关重要的概念，同时指出，创新药物研发的最大不确定性，就是无法预知某一种药物治疗方法是否存在足够大的“安全窗口”。那么问题来了：有没有什么方法，能让研究人员在研发药物之前就能够预判这种新的药物治疗方法有没有足够安全窗口呢？答案是有的，其中最能说明问题的就是前面提到过的“上帝的转基因”，所以，我接下来就想通过降脂药物波立达研发的具体案例，给你一个比较直观详细的答案。

高胆固醇是“三高”之一，或者更确切地说是“三高之首”，因为它所引起的冠心病是目前人类健康的“头号杀手”。因为这个原因，胆固醇的名声可以说“人人喊打”，在任何一家超市的食品架上，你一定可以看见各种各样印着“不含胆固醇”字样的食品包装，连普通老百姓也开始知道高密度胆固醇与低密度胆固醇的区别。前者是好胆固醇，而后者是坏胆固醇，越少越好。血液中的游离胆固醇含量与冠状动脉硬化和淤塞之间的联系，很早就引起了医学界的注意。早在1856年，德国病理学家魏尔啸就提出了著名的冠心病“胆固醇假说”。不过，直到一百多年后的1980年代，随着他汀类降胆固醇药物的成功开发，科学家通过大样本随机双盲的对比临床试验，才首次获得了有说服力的临床数据，确立了胆固醇与冠心病之间的联系，使之上升为医学界普遍接受的理论。

但是，在高胆固醇血症的患者人群中，有一部分仅靠服用他汀，还不足以把血液中的游离胆固醇维持在低风险的水平，而另外一些人如果服用他汀，会出现严重的副作用，比如肝功能严重受损，或者横纹肌溶解。用行业的术语来说，就是还有“未满足的临床需求”，制药界还在寻找新的降低胆固醇的治疗方法。2003年，一个新研究成果带来了新的希望：来自加拿大蒙特利尔临床研究所的报告称，他们在人类1号染色体上发现了一个新的基因，它编码的蛋白酶，简称叫PCSK9。在小白鼠实验中，科学家们发现了一个令人欣喜的现象，那些被人工敲除了PCSK9基因的小白鼠，体内动脉壁上的胆固醇沉积显著减少。所谓“基因敲除”，就是用实验手段，在实验动物的胚胎阶段，把一段DNA分子删除。这些动物出生后，体内就不会生成相应的蛋白质。对于这些实验动物，人类就是在“扮演上帝”，不是吗？

好，回到我们的故事。我们在小鼠身上观察到的结果，不一定在人身上也一定能发生，而我们又不能直接用人做转基因实验，于是这个研究团队的科学家，就满世界寻找高胆固醇血症患者，做基因检测，看看这个神奇的PCSK9基因，是否真的对病情有如此大的影响。所谓功夫不负有心人，在法国某地区家族性高胆固醇血症患者中，科学家发现，这个家族的人由于遗传性基因突变，导致体内PCSK9基因异常活跃，功能性特别强。这是一个很重要的信息，它揭示了，即使在人体里，PCSK9蛋白酶的功能，还是很可能跟胆固醇的生物调节相关。你看，“上帝的转基因”又出现了！

突变，我们在前面已经讲过了，就是DNA分子中原有的结构单元被一个不同的结构单元置换了，比如原先应该是ATG，现在却变成ACG了。这样会起到什么作用呢？这就好比，一封密码信中某一个字段变了，那么它传达的信息和引发的收信人行动，也就变了。所谓“功能获得性突变”，就是指变异之后这段基因所表达的蛋白质获得了更强的功能，或者是获得了新的功能。如果PCSK9蛋白酶功能的增强真的会引起高胆固醇血症，那么我们换一个思路，把PCSK9蛋白酶的功能减弱，是不是就有可能会降低胆固醇呢？于是这个领域的科研人员，就开始在更大的人群中，寻找这个基因与高胆固醇血症的相关性。

果然，此后不久，美国心脏协会的另一项研究，又发现了另一个“上帝的转基因”：在非裔美国人中，有一些家族的成员存在PCSK9基因的功能缺失性突变。这个共同的基因突变，使得这个人群体内PCSK9蛋白酶的功能丧失了；而携带这种变异的家族成员的胆固醇水平都非常低，记录显示他们的心血管疾病发病率也很低。这是逆向的相关性：相反的功能性突变，带来了相反的表观特征。一正一反，两个“上帝的转基因”，把PCSK9蛋白酶与胆固醇的生物调控紧紧地联系在一起了。这些截然相反的对比、发现，提供了直接的遗传学证据，表明PCSK9蛋白酶功能的获得和缺失与胆固醇的调节有很大相关性，因此这个基因就成了一个很有吸引力的药物靶标，引起了制药界极大的兴趣。

大量的资源投入之后，我们很快就在动物模型中得到了概念的验证。在那些被科学家故意敲除了这个基因的小鼠身上，胆固醇在主动脉中的沉积显著减少；相比之下，这个基因高表达的小鼠，则出现了高发性的动脉粥样硬化。与此同时，PCSK9抑制剂的研发也全方位，轰轰烈烈地展开了，并最终取得了成功，成为高胆固醇血症的新型治疗方法。听到这里你也许会问：这跟药物的安全窗口有什么关系呢？

在上一讲里我说过，安全窗口首先是由该药物所作用的靶点决定的，然后才跟具体的药物分子相关，并不是每一个靶点都存在安全窗口的，有些生物调节回路就是不能碰的，一碰就会出现严重的毒副作用。但是，绝大多数针对新靶点的原创药研发过程中，项目团队的科学家们，既不知道这个新靶点本身是否存在一个安全窗口，更不知道哪些化学结构的化合物，正好能进入这个安全窗口，只能在黑暗中摸索。这就是做原创新药最大的不确定性。但是对于PCSK9蛋白酶这个新靶点，因为我们发现了两个“上帝的转基因”，所以在立项开发药物之前，就可以相当有把握地说，这个靶点是存在安全窗口的。为什么可以这么说呢？因为无论是PCSK9蛋白酶功能过强，还是缺失的人，都活得好好的。这不就正好说明，如果我们阻断PCSK9蛋白酶本身，无论是抑制它的活性还是降低它的表达，应该也没有安全性问题的，而且可以降低心血管疾病发病率。这样一来，我们只要找到了能进入这个安全窗口的分子，就有相当的把握，把它开发成为安全有效的药物，所以当时整个医药界对它的关注和投入都是非常高的，项目成功与否，就从科学上的不确定性转变成了企业竞争上的不确定性。哪家药企能捷足先登，就能获得丰厚的利润。

最终，在2015年，由赛诺菲和再生缘公司研发的PCSK9抗体药物“波利达”通过了美国FDA的认证。波利达是一种抗体类药物，它的有效成分是一种被称为“单克隆抗体”的蛋白质。我想你都应该知道，抗体是人体免疫系统为了清除外来的有害物质，而产生的非常有针对性的免疫球蛋白，而“单克隆”则是指这些免疫球蛋白都来源于单一细胞的“拷贝”。