多细胞行为的协调是生物体实现复杂功能的核心机制。然而，作为合成生物学领域的经典模式生物，酿酒酵母（

Saccharomyces
cerevisiae
）天然的单细胞特性，使其在构建复杂多细胞系统方面的应用长期受到限制。尽管基于分泌信号分子的通讯系统已被开发，但能够实现精准局部调控的接触依赖性信号（juxtacrine signalling）和程序化细胞黏附（programmable cell adhesion）的模块化工具箱一直处于缺失状态，这构成了酵母多细胞工程化领域的一个关键瓶颈。

2025年7月11日，英国伦敦帝国理工学院Tom Ellis团队在Cell期刊发表了题为“Engineering yeast multicellular behaviours via synthetic adhesion and contact signalling”的研究论文。该研究由孟凡康博士（现任涌源合生首席科学家）作为第一作者完成，系统性地构建并验证了一整套用于编程酵母多细胞行为的合成生物学工具。研究团队通过开发MARS（接触依赖型信号系统）与SATURN（程序化细胞黏附工具包）两大核心模块，首次在酵母中实现了对细胞间局部通讯和空间组织的可控编程。在此基础上，团队进一步整合两大模块，成功构建了多细胞逻辑电路、可控的形态发生模式，以及一个用于高通量筛选蛋白相互作用的新型传感平台JUPITER。这项工作为利用简单的底盘生物模拟和设计复杂生命过程奠定了坚实基础，并拓展了其在生物制造、活体诊断及抗体药物开发等领域的应用潜力。

MARS系统：为酵母建立接触依赖的“本地通讯网络”

为解决传统分泌型信号分子难以实现精细空间调控的问题，研究团队首先着手构建了实现细胞间接触依赖型信号转导的MARS（Mating-peptideAnchoredResponseSystem）系统。其核心设计是将天然分泌的真菌交配肽，通过表面展示技术锚定于“展示细胞”表面，使其成为一种不可自由扩散的信号配体。当展示细胞与表达相应G蛋白偶联受体（GPCR）的“感受细胞”发生直接物理接触时，信号通路才被激活，从而模拟了天然多细胞生物中的类旁分泌（juxtacrine-like）通讯模式。

研究团队通过系统的工程化优化，包括筛选最佳的肽段展示策略、调控组件表达水平以提高信噪比和动态范围，成功开发了8对表现出高度正交性的MARS模块。这些模块互不串扰，能够作为独立的通讯通道，用于构建多步信号传递级联（信号链）和复杂的多细胞逻辑门电路，证明了该系统在编程复杂信息处理网络中的强大能力。

SATURN系统：提供可编程的细胞黏连元件

在多细胞体系中，细胞间的选择性黏附是驱动组织形成与空间分区的物理基础。为此，团队开发了名为SATURN（S

accharomyces
AdhesionToolkit for multicellUlar patteRNing）的合成黏附工具包。一项关键的基础性工作是，团队首先通过CRISPR技术敲除了酿酒酵母中23个与GPCR 信号传导与天然黏附相关的基因，构建出一个无背景黏附的理想底盘菌株。在此基础上，团队引入并系统评估了8对来源于不同物种的高亲和力蛋白相互作用模块，验证了它们作为“细胞连接件”的有效性与正交性。实验证明，通过程序化地表达这些模块，可以驱动酵母细胞自组装形成从网状、纤维状到球状的多种可控空间结构，且不同黏附对之间无交叉反应。

模块协同与JUPITER系统：从模拟分化到高通量蛋白互作筛选

当MARS的通讯功能与SATURN的结构功能相结合时，该系统能够编程实现更为复杂的集体行为，如“隔离”、“相分离”和“桥接”等群体模式，并触发依赖于细胞空间位置的基因表达，这成功模拟了多细胞分化的核心特征。在“桥接”模式中，研究团队发现，由黏附介导的稳定细胞接触能显著增强MARS信号的传递效率，这一机制直接启发了JUPITER（JUxtacrine sensor forProtein-proteinInTERaction）系统的核心设计思路。

JUPITER系统巧妙地将待检测的一对蛋白相互作用（PPI）作为SATURN模块，用于介导细胞间的接触。当待测蛋白对发生强结合时，细胞接触的稳定性增加，从而放大MARS模块的信号输出。通过这种方式，微观的分子亲和力被成功转化为宏观的、可读的细胞表型（如荧光或生长优势）。与传统依赖蛋白纯化或细胞融合的筛选方法不同，JUPITER系统无需蛋白纯化、操作简便，可在活细胞共培养条件下直接进行高通量、高灵敏度的亲和力筛选。研究中，该系统不仅能有效区分不同抗原-抗体对，更能精细识别出纳米抗体单点突变体之间微弱的亲和力差异，充分验证了其在抗体亲和力成熟和蛋白工程改造中的应用潜力。

综上所述，该研究系统性地建立了用于工程化酵母多细胞行为的两大核心工具MARS和SATURN，它们均具备高正交性、模块化和可调控性等优良特性。在此基础上衍生的JUPITER平台，更是为细胞表面蛋白的相互作用研究和高通量筛选提供了一种全新的、高效的解决方案。这项工作填补了酿酒酵母合成生物学工具箱在精细结构控制与局部信号感知方面的关键空白，为将来在简单生物中模拟复杂发育过程、构建分布式生物计算系统以及开发下一代活体诊断与治疗平台奠定了坚实的基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.025

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