结核病（tuberculosis）是全球最致命的传染病之一，每年 逾千万人新发患病 。 其中，肺结核 （pulmonary tuberculosis） 作为结核分枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis ）感染的主要表现形式，占临床病例的绝大多数 ， 每年导致约800万例新发感染和200万例死亡，对公共卫生系统构成持续挑战。 尽管现有疗法可控制感染，但幸存者常面临呼吸功能障碍、肺纤维化等长期后遗症，不仅生活质量显著降低，其远期呼吸衰竭和死亡风险亦持续增加。更值得注意的是， 肺 结核还与慢性阻塞性肺病、肺癌及心血管疾病等多种慢性疾病密切相关，这一现象提示其致病机制可能超越局部感染，涉及系统性免疫紊乱 和器官功能退行 。
然而，结核 杆菌 感染导致持续性肺损伤的分子机制至今尚未阐明。这一科学难题的根源在于肺组织的高度异质性——其复杂的结构、多样化的细胞组成及动态免疫微环境，使得结核杆菌 感染 能够触发多层次的宿主-病原体互作，最终引发不可逆的肺结构破坏。遗憾的是， 目前对结核 相关 肺损伤的关键病理特征及其驱动因素仍缺乏系统性认知，这一知识缺口严重阻碍了针对 结核 后遗症的精准诊断工具和靶向干预策略的研发。
2025年7月14日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员 联合 天津大学海河医院陈怀永教授、首都医科大学宣武医院王思教授及中国科学院动物研究所曲静研究员 团队， 在Nature Microbiology杂志 发表题为A single-cell transcriptomic atlas reveals senescence and inflammation in the post-tuberculosis human lung的研究 论文 。 该研究构建了首个结核杆菌感染后肺组织的高精度细胞分子网络，并运用多维度分析策略系统阐明：细胞衰老与炎症是结核感染后肺损伤的关键 病理 特征，而内皮细胞衰老及血管炎症则是这一过程中的核心事件。 进一步，研究 首次阐明FOXO3表达下调 协同 凝血酶 - 炎症信号 通路 驱动结核 杆菌 感染导致的慢性肺损伤 的分子机制，为该疾病提供了潜在 干预靶点 。
历时8年，研究团队建成迄今数据维度最丰富的 肺 结核肺组织队列——19例患者及13例对照——并首次以“病理-组学”多尺度策略，全景 式 解析结核 杆菌感染 后肺损伤的时空轨迹。 通过 整合高分辨率 病理 组织学与 单细胞尺度 转录组数据，研究捕捉到免疫细胞异常浸润、 炎症、 纤维化、特征性肉芽肿及干酪样坏死等关键病理事件；通过病灶 与 邻近组织的系统比对，更首次揭示损伤信号扩散的分子路径 ， 建立了 感染性疾病研究的 新范式。 多维衰老标志物分析进一步揭示， 结核杆菌感染可诱发 氧化应激、DNA损伤、异染色质失稳 及内源逆转录 病毒 激活等系列细胞衰老指征， 建立 了“ 感染-细胞衰老-器官损伤 ”的级联 理论体系 ， 为理解 感染性疾病加速 肺组织衰老的分子机制提供了全新视角。
在 细胞分子 机制层面， 研究通过详细解析 20种肺细胞在结核 杆菌 感染 后的差异化应答线路图， 发现 II型 肺泡巨噬细胞亚群 出现 特异性耗竭， 而血管 内皮细胞 被鉴定为 最敏感的实质细胞群体。 进一步 ， 研究 发现维持肺稳态的核心转录因子FOXO3在内皮细胞中显著下调， 伴随 凝血酶-NF-κB通路异常激活 ，导致内皮细胞衰老与功能障碍，主要体现为衰老标志物积累与炎症因子释放 。 体外沉默FOXO3基因或外源凝血酶刺激均可复现肺 结核 内皮细胞的 特征性病理改变。 相反， 靶向抑制NF-κB可有效逆转 上述 病理表型 。 该发现 不仅阐明 凝血酶-炎症 通路的核心调控作用， 并 为该疾病的靶向 治疗 提供了新 靶点。
该项研究是团队继2021年揭示新冠病毒感染诱发肺衰老机制后的又一系统性研究成果。研究深入解析了结核感染诱导肺组织衰老的分子机制，并发现尽管结核杆菌与新冠病毒感染机制迥异，却同样通过长寿蛋白FOXO3失活这一通路触发衰老和炎症反应。该发现不仅填补了肺结核后遗症机制研究的空白，也揭示了感染导致器官 慢性 损伤的普适规律，推动“感染-衰老-慢性病”的跨疾病研究范式转变。基于此，研究提出靶向“衰老-炎症轴”的新型结核病干预策略，为“One Health”框架下感染性疾病与慢性病，乃至机体衰老协同防控提供了理论依据 。这一发现或将重塑感染性疾病的干预策略，从单纯“清除病原体”转向兼顾抗衰老和器官保护的综合疗法。
图.结核相关肺损伤的病理特征和细胞分子机制
中国科学院动物研究所刘光慧研究员、天津大学海河医院陈怀永教授、首都医科大学宣武医院王思教授和中国科学院动物研究所曲静研究员为该论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士后孙国强、天津大学海河医院助理研究员李宽、国家生物信息中心博士研究生平佳乐、首都医科大学宣武医院赵丽云、天津大学海河医院主任医师崔超、天津大学海河医院主任医师武俊平、解放军总医院呼吸与危重症医学部主任医师/教授解立新、成都市公共卫生临床医疗中心胸外科主任医师姚晓军、四川大学华西医院主任医师徐岗为论文共同第一作者。
https://doi.org/10.1038/s41564-025-02050-3
制版人： 十一
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