中等环（ Medium-Sized Rings, MSRs，7–11元环）介于刚性的小环与高度柔性的巨环之间，兼具“刚–柔”特征。当至少存在一个构型保持能垒 ≥ 26 kcal mol⁻¹的手性元素时，MSR 可稳定为单一对映体。与已得到广泛研究的中心手性相比，具有非常规手性的MSR（即轴手性、固有手性和平面手性）仍未得到充分研究。过去十年，该领域发展迅速，其合成和应用取得了突破性进展。

基于此，郑州大学蓝宇教授与贾师琦研究员在《Nature Reviews Chemistry》以题为“Chiral medium-sized rings beyond central chirality”撰写了一篇综述。本综述围绕MSR中三种尚未得到充分研究的手性类型展开，详细介绍了它们的主要合成策略，并对其优缺点进行了批判性评估。此外，本文还利用结构和能量分析探讨了影响手性MSR构象稳定性的因素。

贾师琦，郑州大学化学学院研究员。2016年本科毕业于郑州大学，2021年在重庆大学获得博士学位（导师：闫海龙教授），2022年加入郑州大学，2023年获获中国博士后科学基金面上资助。

蓝宇，郑州大学化学学院教授、副院长，博士生导师。2018年国家优秀青年基金获得者。入选第六批国家高层次人才特殊支持计划科技创新领军人才，入选第十一批河南省优秀专家，入选河南省特聘教授。2021年获科技部中青年科技创新领军人才资助。入选“重庆市青年专家工作室”，入选中国青年化学家元素周期表（中国化学会）代言“钽”，入选中国化学会高级会员。

【概述】

作者首先概述了路线图（图1）：第一展示限制构象自由度的一般策略（引入额外手性元素或刚性桥），然后总结近十年常用的合成模式（去对称化、扩环、环加成等），接下来则按手性元素分类，强调轴、固有与平面手性是该领域的前沿。此外，列举了代表性应用：如手性苯二氮䓬药物、固有手性胃泌抑素受体激动剂、轴手性荧光材料及 CPL/TADF 器件等，凸显其药物化学与光电功能价值。

图 1. 手性 MSR 合成的一般策略及其重要性

【轴手性中等环】

自 7 元环二苯并氮䓬可手性合成后，文献数激增，研究已扩展到 9、10 元环及内烯烃体系。主要由预构筑环骨架衍生的三大策略（图 2B–E）：（1）后修饰（PSM）：通过中心→轴手性转移实现放大。以磷酸催化的烯胺-亚胺互变为例，rac-imine 经转化得到 (–)-1（89 % 产率，93 %ee，dr > 20:1）；硫-Michael/互变步骤可给 (+)-2（71 % 产率，90 %ee）。（2）动力学拆分（KR）：解决 7 元环轴易消旋问题。Ni/Mg 协同催化选择性断裂 C-O 键，将 rac-9 拆分为保留的 (R)-9（52 % 回收）及开放式 (S)-10（46 % 产率，90 %ee）。CPA 催化醇解亦可拆分 oxazepine rac-11，生成 (R)-11（48 % 回收）与链状 (S)-12（49 % 产率，92 %ee）。（3）扩环“切-缝”：向更大环尺寸迈进。Cu/Box 开环 diaryliodonium 13 后经 Pd-Heck 得 8 元内酯 14（57 % 产率，99 %ee，dr > 20:1）。Ag 促进 15 双内酰胺化制得 8 元内酰胺 16（84 % 产率，82 %ee）。Cinchona 碱触发 17 溴化开环的 VQM 闭环生成 9 元内酰胺 18（67 % 产率，97 %ee，计算能垒 24.9 kcal mol⁻¹）。

图 2. 由环状底物衍生的轴手性中型环（MSR）的构建

目前的环化策略（图 3）则主要分为：芳基-芳基偶联：Pd 催化 C-H 芳化合成 7 元内酰胺 19 和 8 元 20，产率 88 %/85 %，ee 89 %/92 %。侧臂闭环（Side-arm closure）：NHC 催化 Breslow 中间体闭环得 21 (85 %, 99 %ee) 与 22 (80 %, 98 %ee)；金属还原后亲核闭环制备 23(98 %, 99 %ee) 或 24(99 %, 99 %ee)。相转移 SN2 环化得到 8 元内酰胺 25 (92 %, 94 %ee)。Michael/硝基醇串联生成 26 (76%, 99 %ee)。烯烃插入：Cu 催化还原/硼化合成胺桥环 27 (99%, 98 %ee)；Pd-羰基化制得内酰胺 28 (84%, 92 %ee)，关键碳-钯化 TS 能垒约 28.5 kcal mol⁻¹。

图 3. 通过环化策略构建轴手性中型环（MSR）

对于内烯 MSR（图 4），Lu 课题组通过 Pd-π-烯丙基 [3+2] 环合-Cope 重排一锅法合成 9 元环 29 (79 %, 97 %ee，dr > 19:1)。改用新碳酸酯试剂实现 [6+4] 模式，制得 10 元环 31 (89 %, 92 %ee)。总的来说，图 2–4 展示了覆盖 7–10 元环的工具箱，常见 ee > 90 %，能垒可达 29 kcal mol⁻¹ 以上，但仍依赖预制骨架或开环手柄。

图 4. 丙二烯型轴手性中型环（MSR）的构建

【固有手性中等环】

定义与苯环构筑路径如图 5A–B所示，当环曲率使整体失去镜面对称，即显固有手性。Rh-[2+2+2] 连续环化一次生成四苯并烯 32 (77 %, 93 %ee；消旋能垒 80.6 kcal mol⁻¹)。异杂环版本给 7 元 heteropin 33 (91 %, 88 %ee；29.1 kcal mol⁻¹) 及 8 元 34。功能基替换建环（图 5C）包括：异腈插入：Pd 催化异腈插入制备二氮杂环 35 (74 %, 93 %ee；35.9 kcal mol⁻¹)。VQM 电环化：Tan 课题组锁定 N-磺酰二氮䓬 36 (85 %, 95 %ee，dr > 20:1)。Iminophosphorane SNAr/SN2：Miller 催化 7 元 37 (88 %, 84 %ee) 与 8 元 38 (98 %, 92 %ee)，机理由取代基决定。VQM/[4+4] 环加成 合成 39 (85 %, 91 %ee；> 36 kcal mol⁻¹)。NHC-[5+3] 反应闭环给予 40 (93 %, 97 %ee)；80 °C 下具可逆性。

图 5. 通过从头环化策略构建固有手性中型环（MSR）

扩环与骨架转化（图 6B）：Ru/NaIO₄ 内键氧化将联苯开裂生成 9 元环 41 (65 %, 33 %ee；重结晶至 91 %ee)。手性碘氧化切开 chrysene 构筑 “8” 字形 42 (89 %, 94 %ee；33.7 kcal mol⁻¹)，具 AIDF 性能。动态拆分（图 6C）：CPA-氢化把柔性亚胺转为刚性鞍式 43 (78 %, 91 %ee；27.3 kcal mol⁻¹)。Iminophosphorane-N-烷基化安装 tert-Bu 提升能垒至 32.6 kcal mol⁻¹，得 44 (90 %, 97 %ee)。去对称化（图 6D）：Pd-卡宾偶联于三苯嵌片生成七角 45 (80 %, 91 %ee；β-H 消除控制手性，31.7 kcal mol⁻¹)。CPA-催化酮/肟缩合构筑 imine-桥 46 (76 %, 98 %ee；能垒 26.4 kcal mol⁻¹)。

图 6. 通过环状底物转化进行固有手性中型环（MSR）的不对称合成

【平面手性中等环】

平面手性源于环平面两侧不等。图 7 总结了 ferrocene 以外的可靠方法。（1）骨架转化：化学氧化 KR：Mn(salen) 不对称环氧化 9 元二烯醚 47，回收物 41 % 产率，68 %ee (dr > 98:2)。酶 KR：猪胰脂肪酶拆分 enol 48；20 min 时产率 49 %，70 %ee；延长反应可得 32 %、98 %ee。（2）光催化去消旋（图 7C）：平面手性 [2.2] paracyclophane 敏化剂遮一面，光驱 Z→E 异构后，E-单烯 49 (43 %ee) 和 (E,Z)-二烯 50 (85 %ee) 得到，展示了激发态平面-平面手性转移。（3）首尾闭环（图 7D）：糖源 Li 盐促直链磺酸酯 SN2 闭环得 R-51 (55 %, 66 %ee)，重结晶至 > 98 %ee。Pd-不对称烯丙基取代直接给 S-51 (87 %, 98 %ee)，DFT 证实 π-烯丙基-Pd 1,7-偶极的立体位阻为决定因素。（4）高阶环加成（图 7E）：Lu 组 Rh/Pd 协同将氧indole-烯丙基环丙烷与 α-叠氮-β-酮酸酯耦合，经 Wolff 重排生成酮烯，随后闭环得到 9 元 52 (68 %, 92 %ee，dr 6:1)，可用于癌细胞生物成像。

图 7. 平面手性中型环（MSR）的不对称合成

【总结与展望】

过去十年，“非常规”手性 MSR 已从好奇心驱动走向多功能平台：（1）轴手性 ：PSM、KR、扩环及环化等方法已让 7/8 元环一锅成对映体；Pd-偶极级联正打开 9/10 元内烯环。（2）固有手性 ：不再局限四苯并体系；亚胺、磺酰胺、VQM 等策略简化合成并可调能垒。氧化内键切割与动态拆分扩大环径、丰富官能化，但仍需强氧化剂或构象导向基。（3）平面手性 ：除金属茂外，已获酶/光催 KR、光驱去消旋、首尾纽结及保立体性 [7+2] 环加成。

然而，需要承认仍有许多挑战仍在：（1）轴手性 ：> 10 元环罕见，熵与反对称张力抑制环化。（2）固有手性 ：构象-能垒预测模型滞后，需要系统性结构-能垒图谱。（3）扩环 ：依赖“双电子”氧化；温和光/电化学 C-C/C-X 裂解可扩展官能团兼容性。（4）平面手性 ：其手性平面易翻转，需在位锁定或后期交联。

对于未来的前沿方向主要包括三点：原位后期修饰天然产物骨架；自由基串联光催环化；机器学习预测手性保持能垒。这些进展将拓展化学空间，服务下一代手性配体、药物、光电器件与分子机器——皆因 MSR 微妙却可控的立体动态而生。

来源：高分子科学前沿

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