单抗，ADCC增强，TCE，CAR-T到底哪种疗法治疗自免最有效？|免疫性疾病|单抗|嵌合抗原受体T细胞|淋巴结|滤泡|细胞治疗

TCE在自免领域的交易还在如火如荼的进行，与此同时，关于TCE治疗自免的疗效也是争议不断，特别是CAR-T疗法的对比，其究竟否能够彻底清除淋巴组织的B细胞并对B细胞群体进行重塑。最近来自于德国的研究者，在临床中小范围的对单抗（RTX，利妥昔），ADCC增强的单抗（OBI ,obinutuzumab），TCE（BLI,blinatumomab，安进CD19/CD#）和CAR-T(CD19)的疗效进行了全面对比，主要关注这些药物对外周血，及淋巴结等组织的B细胞清除。

参与研究的患者，其中RTX，OBI及BLI各有4位患者参与治疗，而CAR-T组中有12位患者，自免疾病也有所不同，主要包括SLE，SSc，IIM和RA。

给药方案，对于已经上市的药物，基本上按照其标准给药方案进行，其中对于CAR-T，在给药前需要进行清淋，在给药前进行腹股沟淋巴结穿刺检测，并在给药治疗后再次进行穿刺检测，从而全面评估淋巴结B细胞的清除。

疗效方面，对于外周血B细胞的清除（上图B），四种疗法几乎没有差别，在治疗后，所有患者外周B细胞基本上都被清除。

4种疗法治疗后淋巴结组织染色检测滤泡中CD19和CD20阳性细胞及生发中心解构，其中CAR-T疗法治疗后，生发中心解构被完全破坏，并且滤泡中也无法检测到相关B细胞，而RTX，OBI及BLI都还保留完整的生发中心并且都有CD19和CD20阳性B细胞残留。

具体到疗效方面，CAR-T疗法可以有效清除淋巴结中的CD19和CD20阳性细胞，其它三种疗法中，只有个别患者相关B细胞被完全清除，具体到清除率方面，CAR-T清除效率达到100%，TX和OBI次之，在80~90%之间，而BLI的清除效率最低，在55%左右，这可能和其半衰期较短有关。

评估所有治疗组淋巴结中滤泡结构的变化，包括滤泡树突状细胞（ FDC ）数量、滤泡辅助性 T 细胞（ TFH ）数量以及治疗前后滤泡内的增殖率（图 2A ）。这些数据被整合为一个综合的 B 细胞区室结构评分（图 2B 、补充图 S2A-D 及补充表 S5 ）。在所有接受 CD19-CAR T 细胞治疗的患者中，淋巴结滤泡结构完全被破坏（治疗后 B 细胞区室评分中位数 [ 四分位距 ] ： 0.0[0-0] ）。在使用蛋白质类 B 细胞清除剂治疗的患者中，仅 1 例（接受 OBI 治疗者）出现淋巴结滤泡结构溶解，其余患者均保留了一定程度的滤泡结构。 OBI 治疗组患者 B 细胞区室评分中位数（ IQR ）为 4.5 （ 0.75-6.75 ）， BLI 治疗组为 5.5 （ 1.75-7.75 ）， RTX 治疗组为 4.5 （ 2.25-7.5 ），均显示滤泡结构得以维持。 BLI 治疗组患者的基线滤泡结构评分最低，这可能与该组 4 例患者中有 3 例在入组前 10 个月内曾接受过 RTX 治疗有关。

为评估靶向治疗作用是否具有B细胞区室特异性或是否会影响其他免疫细胞，对OBI、BLI、RTX及CD19-CAR T细胞治疗前后的T细胞和巨噬细胞数量进行了定量分析（图C和D）。结果显示，所有B细胞靶向治疗方案均未对T细胞或巨噬细胞数量产生影响。

临床疗效：在22名患者中获得了3个月后的临床反应数据。所有12名接受CD19-CAR T细胞治疗的患者均达到临床缓解（评估标准：SLE患者SLEDAI-2K评分下降、IIM患者达到ACR-EULAR主要临床反应或SSc患者达到EUSTAR-AI评分改善），并实现无药物维持状态。而在OBI、RTX和BLI治疗组中，尽管观察到临床反应，但均未能维持无药物状态。

总结

从目前的结果看，CAR T细胞治疗能彻底清除淋巴结中的B细胞，并破坏滤泡结构，并且深度B细胞清除与药物无治疗缓解（drug-free remission）相关，而OBI、RTX和BLI治疗因残留B细胞需后续治疗或免疫调节药物维持，当然，BLI因半衰期短，可能低估其组织清除潜力，因此后续相关TCE疗法的具体疗效还有待评估。