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SELECT研究：司美格鲁肽（减重版）为超重/肥胖合并CVD的非T2DM患者带来长期肾脏获益

近年来，全球范围内超重/肥胖的患病率在不断增长，且逐渐向年轻化发展。在我国，超重/肥胖患病率也在持续攀升，已成为严重影响国民健康的公共卫生问题。肥胖不仅会导致2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、血脂异常、高血压等一系列慢性非传染性疾病，同时也是慢性肾脏病（CKD）的危险因素。研究发现，脂肪组织的分泌产物，如细胞因子和脂肪因子，可通过促进炎症、氧化应激、内皮功能障碍以及激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统等途径增加肾损害[1]。

体质指数（BMI）是预测CKD或估算肾小球滤过率（eGFR）下降的重要变量。孟德尔随机化研究显示，BMI每增加5kg/m2，CKD的发病风险增加49%[2]。在一项针对32万多名患者的队列研究中，随着BMI的增加，终末期肾病（ESKD）的风险逐步增加，对于BMI25~29 kg/m2、30~34.9kg/m2、35~39.9 kg/m2、≥40kg/m2的患者，ESKD的相对风险分别为1.87、3.57、6.12和7.07[3]。

尽管研究已揭示了肥胖与CKD之间的联系，但针对肥胖相关CKD的预防和治疗策略，特别是药物治疗方面，仍然处于探索阶段。一个亟待解决的关键问题是，理想的治疗药物需兼具双重功效，一方面能够有效减轻体重，另一方面又能对肾脏产生直接的保护作用。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物的出现为肥胖合并CKD的治疗提供了新的选择。GLP-1RA可直接作用于肾脏的GLP-1受体，产生改善内皮、抗炎、减少氧化应激和抗纤维化等保护作用，从而影响CKD的发生发展[4，5]。SUSTAIN 6研究显示，长效GLP-1RA司美格鲁肽0.5mg/1.0mg能降低T2DM合并CVD患者的肾脏复合事件风险，且主要是由减少大量蛋白尿驱动[6]。一项针对GLP-1RAs治疗T2DM的荟萃分析提示，与安慰剂组相比，GLP-1RAs治疗可显著降低复合肾脏终点（大量蛋白尿、血清肌酐加倍或eGFR下降≥40%、肾脏替代治疗或肾源性死亡）21%（HR 0.79，95%CI：0.73~0.87；P<0.0001）[7]。

SELECT研究：司美格鲁肽（减重版）改善超重/肥胖合并CVD患者长期肾脏预后，且安全性良好

2023年公布的SELECT研究表明，对超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者，使用司美格鲁肽（减重版）可使主要不良心血管事件（MACE）相较于安慰剂组减少20%[8]。然而，目前尚不清楚司美格鲁肽（减重版）对超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者个体的肾功能是否具有保护作用。

近期，一项SELECT研究的预设分析探索了司美格鲁肽（减重版）与安慰剂相比对CVD合并超重/肥胖患者长期肾脏获益的影响[9]。研究共纳入17604例年龄≥45岁，BMI≥27kg/m2，合并CVD（既往心肌梗死、既往卒中或有症状的外周动脉疾病）且无糖尿病病史的患者，按1:1随机分为安慰剂组和司美格鲁肽（减重版）组。其中，大约20%的受试者在基线处eGFR<60ml/min/1.73m2或尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30mg/g（图1）。

图1：研究中受试者基线临床特征[9]

研究结果显示，中位随访182周后，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）显著降低超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者肾脏复合终点[肾源性死亡、开始长期肾脏替代治疗（透析或移植）、发生eGFR持续＜15ml/min/1.73m2、eGFR较基线持续下降≥50%或大量白蛋白尿持续发作]风险22%（HR 0.78，95%CI：0.63~0.96；P=0.02，图2）。

图2：SELECT研究中，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）降低肾脏复合终点风险[9]

进一步分析eGFR和UACR水平变化发现，司美格鲁肽（减重版）对eGFR＜60ml/min/1.73m2或UACR≥30mg/g组患者的肾脏保护作用更明显。具体而言，对于eGFR，在随访104周时，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）组eGFR降低幅度更小（0.86ml/min/1.73m2 vs. 1.61ml/min/1.73m2，P＜0.001）；将eGFR水平分组分析显示，在基线时eGFR＜60ml/min/1.73m2的受试者中，司美格鲁肽（减重版）治疗后eGFR升高，且显著高于安慰剂组（5.28ml/min/1.73m2 vs. 3.09ml/min/1.73m2，P＜0.001，图3）。

图3：SELECT研究中，司美格鲁肽（减重版）对eGFR的影响[9]

在UACR方面，司美格鲁肽（减重版）治疗组UACR较基线上升幅度较小，与安慰剂组相比，治疗净获益为−10.7%（95% CI：−13.2~−8.2；P<0.001）。对基线UACR进行分层发现，在UACR水平30~300mg/g及≥300mg/g的受试者，司美格鲁肽（减重版）组治疗净获益均高于安慰剂组，治疗差异分别为−27.2%（95% CI：−35.3~−18.1；P < 0.001）和−31.4%（95% CI：−54.9~4.3；P = 0.08，图4）。

图4：SELECT研究中，司美格鲁肽（减重版）对UACR的影响[9]

在安全性方面，司美格鲁肽（减重版）组中受试者主要不良事件为胃肠道反应；无论基线eGFR如何，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）组的受试者未发生更多的急性肾衰竭。

小结

目前肥胖相关CKD的预防和治疗策略仍在探索中，理想药物需兼具减重与肾脏保护双重功效。SELECT研究预设分析表明了司美格鲁肽（减重版）在超重/肥胖合并CVD的非T2DM患者中的长期肾脏获益，且安全性良好。该研究为超重/肥胖合并CVD患者的肾脏保护提供了新的有力证据。

参考文献：

[1]Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, et al. Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nat Rev Nephrol. 2019 Jun;15(6):367-385.
[2]Zhu P, Herrington WG, Haynes R, et al. Conventional and Genetic Evidence on the Association between Adiposity and CKD. J Am Soc Nephrol. 2021 Jan;32(1):127-137. d
[3]Hsu CY, McCulloch CE, Iribarren C, Darbinian J, Go AS. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann Intern Med. 2006 Jan 3;144(1):21-8.
[4]Michos ED, Bakris GL, Rodbard HW, Tuttle KR. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in diabetic kidney disease: A review of their kidney and heart protection. Am J Prev Cardiol. 2023 May 24;14:100502.
[5]Hinrichs GR, Hovind P, Asmar A. The GLP-1-mediated gut-kidney cross talk in humans: mechanistic insight. Am J Physiol Cell Physiol. 2024 Feb 1;326(2):C567-C572.
[6]SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.
[7]Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):653-662.
[8]SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.
[9]Colhoun HM, Lingvay I, Brown PM, et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2058-2066.

诺和诺德对本文发布提供了支持

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