Cancer Cell | TIM3+乳腺癌细胞助力微转移中的免疫逃逸

撰文 | 楚雨荨

全球 每年 因乳腺癌转移死亡的病例 近70万 【1】 , 对于 转移性乳腺癌 患者而言， 目前尚无治愈 的方法。在治疗思路上， 辅助 / 新辅助治疗策略 （a djuvant /n eoadjuvant ） 旨在 预防和消除 微转移病灶 （m icrometastasis ）的发生和转移 ，从而阻止其进展为明显的 大转移病灶（ma crometastasis ）或 转移性疾病。然而，大多数 播散性 肿瘤细胞（ d isseminated tumor cells ， DTCs） 在远端组织微环境中的定植和生长是一个筛选过程，具有高转移潜能的肿瘤表型（如干性、上皮-间充质转换样）作为转移起始细胞（m etastasis-initiating cells ， MICs ）多被报道 【2】 。免疫系统的抗肿瘤活性作为转移定植的主要屏障，肿瘤表型的动态变化如何克服免疫压力实现微转移，仍需深入探索和解析。

近日，来自西班牙巴塞罗那德尔马尔医院研究所 的 Toni Celià -Terrassa 团队在 Cancer Cell 杂志上发表了文章 TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak ， 结合多种 小鼠乳腺癌转移模型， 揭示了 微转移灶中显著上调的TIM3+乳腺癌细胞助力 微转移免疫逃逸的特异性机制 ，并提出阻断TIM3在临床隐匿性 转移治疗 中 的潜在价值 。 研究结果发现TIM3在该过程中的双重功能 （1） 通过激活肿瘤细胞 β- catenin信号通路，驱动上皮-间充质转换样（e pithelial-to- m esenchymal t ransition -like ，EMT -like）和干性表型的产生； （2）TIM3通过激活β- catenin / I L-1β信号通路诱导免疫抑制性γδ T细胞 的增加和抑制CD8 T细胞活性。

TIM3（T cell immunoglobulin and mucin domain 3，又称HAVCR2）通常作为免疫检查点受体 （immune checkpoint receptor） 表达于免疫细胞， 在肿瘤中与T细胞功能障碍相关 【3】 。TIM3阻断剂 已 作为免疫检查点抑制剂（ i mmune checkpoint inhibitor ， ICI） 用于临床试验中治疗 急性髓系白血病、肺癌和黑色素瘤等晚期转移性疾病 ， 但最新研究发现TIM3的表达不仅限于免疫细胞， 同时也表达于 正常上皮细胞和肿瘤细胞 【4】 ， 并且 TIM3在转移性肿瘤细胞中的生物学功能及其治疗潜力尚未被充分探索。

研究团队 首先利用小鼠 EpRas乳腺癌 转移模型细胞系（非小鼠·体内肿瘤来源）在免疫健全和免疫缺陷小鼠中进行种植，20天后对转移肿瘤进行转录组测序分析，发现免疫健全小鼠中转移肿瘤细胞具有免疫逃逸和EMT样干细胞特性，并且转移至不同器官的肿瘤细胞均高表达TIM3。TIM3常见于在淋巴细胞中表达，研究人员在多种乳腺癌细胞中证实TIM3的表达后，进一步对乳腺癌细胞系过表达或敲低TIM3并观察其在小鼠体内的转移情况发现，TIM3表达的降低导致肿瘤在转移位点（脑、肺和肝）中的转移灶均减少，在肝脏中转移灶减少尤为显著，但在免疫缺陷小鼠中TIM3的敲减并未显著影响转移。该结果在乳腺癌自发转移模型（4T1乳腺脂肪垫种植）中同样被验证，并且TIM3的敲低不影响原发瘤生长。机制方面，结合转录组数据比较和体外实验证实T IM3通过激活β- catenin 信号通路，驱动肿瘤细胞获得EMT样干性表型，从而促进免疫逃逸和转移起始。 研究者通过双荧光报告系统监测TIM3启动子转录和表达水平以及谱系追踪捕捉转移初期肿瘤定植的关键事件，发现在免疫压力的选择下，TIM3+ MICs驱动微转移灶定植，并在大转移灶中可逆分化为TIM3-细胞。进一步通过单细胞测序分析，发现TIM3+微转移灶中表达IL-17的γδT细胞显著增加，活化的CD69+ CD8 T细胞减少。利用条件敲除小鼠证实肿瘤TIM3/ β- catenin/IL-1β轴诱导免疫抑制性IL-17 γδT细胞，抑制效应细胞CD8 T细胞抗肿瘤活性。

最后，研究者们通过对临床257例乳腺癌原发灶样本分析，发现TIM3+肿瘤细胞与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）缩短显著相关，并作为DFS的独立预后因子（HR = 7.2）。在多种模拟临床治疗情况和转移的小鼠模型中，靶向TIM3的新辅助/辅助治疗有效阻断免疫逃逸性的MICs并显著减少转移负荷。

综上， 这项研究 探究并揭示乳腺癌转移过程中TIM3在肿瘤细胞微转移定植和发生免疫逃逸的关键作用。 未来需 利用人类肿瘤样本进一步还原体内免疫完整性，并且TIM3调控β-catenin信号通路仍需进一步解析。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.015

制版人： 十一

参考文献

1. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Laversanne, M., Soerjomataram, I.,Jemal, A., and Bray, F. (2021). Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249. https://doi.org/10.3322/CAAC.21660.

2 . Celi à -Terrassa, T., and Kang, Y. (2016). Distinctive properties of metastasis-initiating cells. Genes Dev. 30, 892–908. https://doi.org/10.1101/gad.277681.116.

3 . Lee, J., Su, E.W., Zhu, C., Hainline, S., Phuah, J., Moroco, J.A., Smithgall, T.E., Kuchroo, V.K., and Kane, L.P. (2011). Phosphotyrosine-Dependent Coupling of Tim-3 to T-Cell Receptor Signaling Pathways. Mol. Cell Biol 31, 3963–3974. https://doi.org/10.1128/mcb.05297-11.

4 . Cong, Y., Cui, Y., Zhu, S., Cao, J., Zou, H., Martin, T.A., Qiao, G., Jiang, W., and Yu, Z. (2020). Tim-3 promotes cell aggressiveness and paclitaxel resistance through NF-κB/STAT3 signalling pathway in breast cancer cells. Chinese J. Cancer Res 32, 564–579. https://doi.org/10.21147/j.issn.1000-9604.2020.05.02.

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