撰文丨王曈旻、贾卫华
鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，高发于我国华南及东南亚地区。其主要特征包括持续的 EB 病毒感染以及肿瘤微环境中大量淋巴细胞浸润。遗传因素在鼻咽癌的发生过程中发挥着重要作用。近年来，大规模全基因组关联研究（ GWAS ）已识别出多个鼻咽癌相关遗传信号，但这些信号多位于基因非编码区，且与周围其他变异存在复杂的连锁不平衡，给位点功能解析和致病基因的识别带来巨大挑战。最新研究表明，非编码区变异可能通过细胞类型特异性的基因表达调控发挥作用。因此，精准识别在疾病发生过程中发挥关键作用的功能性细胞亚群，联合解析遗传变异、肿瘤微环境调控及疾病表型之间的关系，对揭示鼻咽癌的遗传病因及潜在靶点具有重要意义。
近日，中山大学肿瘤防治中心贾卫华教授研究团队在国际学术期刊 Genome Biology 在线发表了题为
A genome-wide association study integrated with single-cell and bulk profiles uncovers susceptibility genes for nasopharyngeal carcinoma involved in tumorigenesis via regulation of T cells的研究成果。该研究系统描绘了影响鼻咽癌遗传易感的关键细胞，联合全基因组关联研究、多组学分析及功能验证，深入探讨了鼻咽癌的遗传学基础及其与肿瘤免疫微环境的关系，为肿瘤易感基因研究提供了新视角
研究亮点丨 联合单细胞及 bulk 多组学数据，系统描绘鼻咽癌功能性细胞图谱
本 研究联合来自广东、广西及香港地区共 5073 例鼻咽癌患者和 5860 名健康对照，开展了大规模全基因组关联分析，并整合单细胞和 bulk 多组学数据，系统性地描绘了鼻咽癌的功能性易感细胞图谱，发现 T 细胞是影响鼻咽癌遗传易感性的关键细胞亚群。进一步结合组织 / 细胞特异性的表达数量性状位点（ eQTL ）和启动子捕获染色质构象捕获（ PCHi -C ）数据，开展易感位点到基因的精准映射和基因关联分析，共鉴定出 234 个鼻咽癌易感基因，其中 81% 为新发现。这些基因主要参与免疫应答过程，尤其与 T 细胞功能密切相关。
核心发现丨 易感位点通过增强 T 细胞 特异 调控元件活性促进 EOMES 高表达，参与鼻咽癌发生发展
研究者进一步结合多种遗传共定位分析和因果推断方法，优先筛选出包括 EOMES 、 CMC1 、 CLPTM1L 、 ZNF322 和 EIF1B 这 5 个潜在核心致病基因。其中， EOMES 位于本研究首次发现的鼻咽癌新易感区域 3p24.1 ，该区域最显著的遗传关联位点为 rs56365817 （ P = 3.66×10 ⁻ ⁸ ）。通过整合 DNase 和组蛋白 ChIP -seq 数据，发现该区域存在四个潜在功能性易感 SNP （ rs56188445 、 rs75831154 、 rs7633786 和 rs6042525 ），这些位点位于 T 细胞特异性转录调控元件上。功能实验进一步证实，这些位点的风险等位基因通过增强 T 细胞调控元件活性，进而上调 EOMES 在 T 细胞中的表达，提示其通过调控肿瘤免疫微环境参与鼻咽癌的发生发展。
进一步的单细胞转录组分析发现，易感基因 EOMES 在鼻咽癌微环境中的 CD8 ⁺ T 细胞中高表达，而在鼻咽上皮细胞中的表达水平较低。这一发现在 bulk 转录组数据集中得到验证，随后多重免疫荧光染色（ mIHC ）进一步支持了该发现。此外，还观察到 EOMES 高表达与 CD8 ⁺ T 细胞耗竭水平显著相关，且 mIHC 实验亦证实了 EOMES 与细胞耗竭标志物 PD-1 的共表达。这些结果提示，鼻咽癌易感基因 EOMES 可能通过调控 CD8 ⁺ T 细胞的耗竭状态，促进肿瘤免疫逃逸，从而参与鼻咽癌的发生发展。
结语丨 肿瘤易感基因功能研究的新模式
综上，该研究取得多项重要的创新发现。首先，该研究拓展了鼻咽癌遗传易感基因图谱，阐明了除经典 HLA 基因外的其他免疫调控基因（例如 EOMES 等）在鼻咽癌遗传易感性中的作用。同时，该研究首次揭示宿主遗传变异可通过调控免疫细胞，特别是 CD8 ⁺ T 细胞的功能，参与鼻咽癌的发生发展。该发现为肿瘤易感基因功能研究提供了新思路，提示在未来研究中，除了肿瘤细胞本身， 也 应当关注易感基因对肿瘤免疫微环境的影响。总体而言，该研究为理解遗传变异如何通过调控肿瘤免疫微环境参与肿瘤发生提供了新的见解，也为风险评估、早期诊断及靶向治疗提供了新标志物和新靶点。
中山大学肿瘤防治中心贾卫华教授为本研究的通讯作者，王曈旻副研究员、张汶莉博士、谢金如博士、何永巧副研究员、汤敏中博士（广西梧州红会医院）为共同第一作者。
原文链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-025-03657-9
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【原创文章】BioArtMED原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArtMED所拥有。BioArtMED保留所有法定权利，违者必究。
热门跟贴