突触是大脑 中神经元相互连接的 结构和功能基本单元，突触 活性紊乱和 功能异常 则是诸多脑疾病的重要致病机理 ，包括 神经发育障碍和神经退行性疾病【1-5】。 然而，相关脑疾病致病基因引发突触功能异常的分子机制仍 不甚清楚 ，靶向 恢复 突触活性 是否可作为相关脑疾病的干预治疗手段，也有待深入研究。 ZC4H2 是一 个 X 染色体连锁 基因，其编码包含 C4H2 型 结构 的 锌指蛋白，其 基因突变会引发包括智力障碍、发育迟滞、运动障碍和癫痫等临床症状的神经发育障碍，目前此类 疾病被 称 为 ZC4H2 相关罕见病（ ZC4H2 associated rare disorder ， ZARD ）【6-8】。 虽然有研究提示 ZC4H2 可以定位到兴奋性神经突触【6】， 但其在突触活性和脑功能调节中的作用，以及遗传突变导致相关疾病，特别是智力障碍中的 突触病理机制 ，仍缺乏相关研究 。
中国科学院昆明动物研究所毛炳宇、盛能印与福建医科大学陶武成团队 深入 合作，基于前脑兴奋性神经元特异性敲除ZC4H2基因构建相关智力障碍的小鼠疾病模型，发现ZC4H2作为突触后定位分子，在兴奋性突触后形成分子调控网络，参与调节AMPA受体蛋白稳定性和和突触定位表达，其缺失引发大脑认知功能紊乱。 该项研究于近日 以
The pathogenic factor of ZC4H2-associated rare disorder is a postsynaptic regulator for synaptic activity and cognitive function为题 发表在 PNAS 杂志 上 。
为了解析致病因子 ZC4H2 导致智力障碍发生发展的病理机制，皮层和海马（前脑）是认知功能的关键脑区，研究人员通过构建脑区域特异性敲除 ZC4H2 ，发现：
（ 1 ） 利用 Emx 1- Cre 工具鼠所构建的 ZC4H2 cKO （ ZC4H2 fl/y ； Emx 1- Cre +/- ） 小鼠，神经行为学分析发现 ZC 4 H2 前脑缺失后，小鼠的认知、社交记忆、空间记忆和联想记忆等认知功能显著受损，表现出智力障碍 相关 症状。
（ 2 ） 膜片钳电生理记录 分析 发现， ZC4H2 缺失后， 海马 CA 1 锥体神经元中 AMPA 受体介导的 突触传递活性特异性受损，包括基础突触传递 mEPSC 和 诱导型 eEPSC 异常性 增强， 突触可塑性 LTP 能力显著受损 ，表明 ZC4H2 参与调控兴奋性突触传递和突触可塑性。
（ 3 ） 基于 AAV 病毒 感染所开展的 体内 TurboID 邻近标记 分析所 绘制 的 ZC4H2 蛋白互作网络，发现 在神经元中 ZC4H2 相互作用蛋白主要 与 兴奋性谷氨酸突触 、 蛋白合成 和 细胞骨架 相关，提示其 主要 参与这些 生物学过程。 进一步研究 发现， ZC4H2 缺失后兴奋性 突触 PSD 组分 中 AMPA 受体 蛋白 水平 特异性 升高 而 泛素化水平 显著 降低， 与此同时，与之相互作用的其他突触分子表达水平，如 NMDA 受体 、 Shank2 和 TARP- γ 2 等则不受影响， 表明 ZC4H2 作为 突触后定位分子 参与 调节 AMPA 受体蛋白稳定性 以 发挥 突触调节 作用 。
（ 4 ） 利 用 FDA 所 批准 针对 青少年癫痫的 AMPA 受体 特异性 拮抗剂吡仑帕奈 （ Perampanel ） ，发现 ZC4H2 cKO 小鼠 海马兴奋性 突触 传递 活性 得到显著性恢复，更重要的是， ZC4H2 功能 缺失导致 认知功能受损 也得到不同程度拯救，表明靶向 AMPA 受体恢复兴奋性突触活性，能有效干预智力障碍相关疾病症状 。
综上，该研究阐明了ZARD相关智力障碍的突触致病机理，发现ZC4H2是通过调节AMPA受体蛋白稳定性和兴奋性突触活性以发挥作用，而Perampanel可以抑制ZC4H2功能丧失导致的突触活性异常增强，可以干预治疗相关认知功能损失。
Z C4H2 调控神经突触活性作用机制及 ZARD 相关智力障碍的致病机理 示意图
中国科学院昆明动物研究所马鹏程副研究员、盛能印研究员、毛炳宇研究员和福建医科大学陶武成教授为本文的共同通讯作者， 福建医科大学 基础医学院 博士后 万梨博士 和 中国科学院昆明动物研究所 李雨薇助理研究员为本文的 共同 第一作者。
论文链接：doi.org/10.1073/pnas.2426375122
制版人： 十一
参考文献
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