*仅供医学专业人士阅读参考

非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种罕见且可危及生命的全身性血栓性微血管病（TMA）[1, 2]。其本质是一种补体介导的溶血尿毒综合征（CM-HUS），由补体旁路途径的慢性、不受控制的过度激活所驱动，导致全身性内皮损伤、微血栓形成和严重的器官损害。

aHUS的临床表现以“三联征”为核心特征[3, 4]：

1.微血管病性溶血性贫血(MAHA)：表现为非免疫性溶血性贫血（Coombs试验阴性），实验室检查可见血红蛋白下降、乳酸脱氢酶（LDH）显著升高、结合珠蛋白降低，以及外周血涂片可发现破碎红细胞。

2.消耗性血小板减少症：血小板计数低于150×109/L或较基线下降超过25%。

3.急性器官功能损伤：肾脏是最常受累的器官，表现为急性肾损伤（AKI）。但aHUS本质上是一种全身性疾病，可累及中枢神经系统、心脏、肺、胃肠道等多个器官。若不及时诊治，预后极差，急性期病死率可达20%~25%，约50%的患儿会进展为终末期肾病（ESRD）[5, 6]。

在这其中，破碎红细胞（Schistocytes），是MAHA最直接、最典型的形态学证据。在血涂片中检出破碎红细胞是启动TMA鉴别诊断流程和最终确诊aHUS的关键启动环节，准确识别并理解破碎红细胞的临床意义，对于缩短aHUS的诊断时间、抓住最佳治疗时机至关重要[2]。

镜下“碎片”：破碎红细胞的形态学解读

破碎红细胞，又称裂片红细胞或红细胞碎片，是指因机械性损伤在外周血循环中形成的、形态异常的红细胞片段。因此破碎红细胞的存在直接反映了循环系统内部存在对红细胞的物理性破坏。

破碎红细胞的形成是一个纯粹的物理过程。在各类TMA中，血管内皮细胞的广泛损伤、肿胀，进而诱发富含纤维蛋白和血小板的微血栓在血管内形成是其共同的病理基础，只是始动因素各异。而在aHUS中，这一过程主要是由失控的补体激活所驱动。这些病理改变使微血管管腔变得狭窄、不规则，如同布满了“荆棘”和“罗网”。

当红细胞强行通过这些狭窄、阻塞的微血管时，会遭受到强大的剪切力（shear stress）和湍流的撕扯与切割，导致细胞膜破裂，形成大小不一、形态各异的细胞碎片，即破碎红细胞（图1）。

图1 破碎红细胞形成机制示意图

显微镜下的典型外观

破碎红细胞形态多样，失去了正常红细胞的双凹圆盘状。在国际血液学标准化委员会（ICSH）指南中裂片红细胞的定义为“体积常较完整的红细胞小，可以有尖角和边缘一侧呈笔直切缘的红细胞碎片、小新月形、盔形、有角红细胞”。典型的形态包括（图2）：

  • 头盔状细胞(Helmet cells)：细胞一侧或两侧凹陷，形似头盔。

  • 三角形细胞(Triangle cells)：呈锐角三角形。

  • 角盔细胞(Keratocytes)：细胞边缘有两个尖角状突起。

  • 新月形细胞(Crescent cells)：呈弯月状。

  • 球形红细胞(Spherocytes)：细胞体积小、直径减小、无中央淡染区。球形红细胞常见于遗传性球形红细胞增多症和自身免疫性溶血的患者。在TMA患者可发现一类比形态类似，但直径减小的球形红细胞，又称小球形红细胞。需要注意的是，当在进行破碎红细胞计数时，如若血片中出现经典的破碎红细胞形态（如头盔、三角、角盔等），需将小球形红细胞也纳入破碎红细胞的计数中，从而避免破碎红细胞比例假性减少的情况发生。

  • 其他不规则的碎片。

图2 多种形态的破碎红细胞(a:镜下见较多破碎红细胞, b:新月形细胞,头盔细胞和三角形细胞, c:角形细胞,d:小球形红细胞; 瑞氏染色,10x100)

需要注意的是，有一些异形红细胞在形态上需要与破碎红细胞进行鉴别，避免导致破碎红细胞比例出现假阴性或假阳性。

  • 棘形红细胞(Acanthocytes)：表现为细胞表面多个长短不一的棘状突起（通常5～10个），分布不规则且尖锐，细胞中央通常无淡染区或较小。主要由于细胞膜脂质异常，尤其是磷脂和胆固醇比例失调，细胞膜稳定性降低，造成棘突形成。常见于脂代谢异常相关疾病，如β脂蛋白缺乏症、严重肝功能障碍、脾切除后或某些遗传性神经退行性疾病（如神经棘红细胞增多症）。

  • 咬痕红细胞(Bite cell)：咬痕红细胞的特征是细胞边缘存在一个或多个半圆形的缺损区，看起来像被咬了一口的形状。咬痕红细胞通常由于氧化应激（如服用氧化性药物、食用蚕豆）导致红细胞内形成海因小体（Heinz bodies，变性的血红蛋白沉积物），当红细胞通过脾脏时，这些亨氏小体被脾内巨噬细胞清除，形成缺损。最典型的出现在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者。此外，某些药物性溶血或氧化性应激条件也可见到。

图3 需与破碎红细胞鉴别异形红细胞(e:棘形红细胞, f:咬痕红细胞; 瑞氏染色,10x100)

精准捕捉：破碎红细胞的实验室检测之道

当血常规报告提示贫血和血小板减少时，临床医生通常会关注血红蛋白、血小板的具体数值，以及LDH升高、结合珠蛋白降低等生化指标。然而，外周血涂片中的破碎红细胞是MAHA最直接、最关键的形态学证据，其重要性不容忽视。在许多医院，血常规检查并不常规包含人工血涂片镜检。因此，当临床表现和初步生化检查提示TMA可能时，临床医生主动开具外周血涂片检查、并要求重点关注破碎红细胞，是推进诊断的关键一步。反之，如果一份血涂片报告（无论因何开具）提示“可见破碎红细胞”或“红细胞形态异常”，则必须引起高度警惕，因为这为MAHA的存在提供了强有力的线索，需要立即启动后续的鉴别诊断流程。

提升诊断准确性，临床与检验的无缝协作至关重要

破碎红细胞的准确识别和计数，是连接临床怀疑与实验室诊断的桥梁。但在实际工作中，其计数的准确性常面临挑战：

  • 送检问题：标本采集不当（如末梢采血过度挤压）、抗凝剂比例不合适、涂片制备不佳（过厚或过薄）均会影响观察结果。

  • 读片问题：实验室医师对破碎红细胞形态的识别经验不足，或缺乏统一的判读标准，可能导致结果的假阴性或假阳性。

  • 沟通问题：临床医生未在检验申请单上提供“怀疑TMA”等关键临床信息，导致检验科同事未能对血涂片进行针对性的细致观察。

为了打破这些壁垒，实现更精准的诊断，可以做到：

1.加强沟通：临床医生在开具血常规或血涂片检查时，应注明“请关注破碎红细胞”、“怀疑TMA”等信息，提示检验科重点观察。

2.建立标准：医院内部应建立或遵循国际指南（如ICSH指南）推荐的破碎红细胞识别和计数标准，并对检验人员进行持续培训。

3.临床-检验协作：对于可疑病例，临床医生应主动与检验科沟通，共同阅片、讨论，结合临床背景综合判断。

检测方法与正常/异常百分比参照

  • 检测方法：目前金标准仍是人工外周血涂片镜检。在油镜下（1000倍放大），随机选择合适的区域，计数至少1000个红细胞，计算其中破碎红细胞所占的百分比。

  • 结果判读：

  • 正常健康个体外周血中破碎红细胞极为罕见（通常小于0.5%）。

  • 破碎红细胞的阳性阈值在不同文献和指南中存在差异。国际血液学标准化委员会认为外周血涂片上存在≥1%破碎红细胞是诊断TMA的重要标准[3]。而部分国际专家共识中，则建议外周血涂片有破碎红细胞2%，应考虑aHUS[4]。

  • 中国的诊治共识则将“外周血涂片有破碎红细胞”作为诊断标准之一，更侧重于定性发现[5, 7]。

  • 在aHUS、TTP等急性TMA发作期，破碎红细胞比例往往远高于1%，但临界值尚未得到验证[8]。

拨云见日：识别破碎红细胞的临床价值

诊断价值：MAHA的明确信号

破碎红细胞的存在，是MAHA最可靠的形态学证据。一旦在外周血涂片中发现有意义数量的破碎红细胞，结合以下溶血指标，即可确立MAHA的诊断[7]：

  • 乳酸脱氢酶（LDH）显著升高

  • 结合珠蛋白（Haptoglobin）降低或耗竭

  • 网织红细胞计数升高

  • 间接胆红素轻度升高

  • Coombs试验阴性（以排除自身免疫性溶血）

需要强调的是，破碎红细胞是MAHA的标志，但并非aHUS的特有标志。发现破碎红细胞是诊断的起点，而非终点。它提示我们必须立刻启动一个广泛的鉴别诊断流程。

TMA三大原发疾病的鉴别

1.血栓性血小板减少性紫癜(TTP)：儿童期罕见，血小板通常极度低下(<30×109/L)，神经系统症状突出，肾损伤相对较轻。金标准是ADAMTS13活性显著降低（通常<10%）[5]。

2.产志贺毒素大肠杆菌HUS (STEC-HUS)：多有前驱血性腹泻史，通过粪便培养或毒素检测可确诊[5]。

3.非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)：在排除上述两者后，需高度怀疑。针对补体活化途径不同环节的基因突变检测及抗体检测可协助诊断及制定长期治疗方案[5]。

继发性aHUS的鉴别诊断

根据最新的专家共识，许多以往被认为是“继发性TMA”的情况，其本质是在特定因素触发下表现出的aHUS，其背后同样存在补体系统的过度活化，因此也与原发性aHUS一起，被统称为“补体介导的TMA”。临床上需积极识别这些存在特定触发因素的继发性aHUS[2, 7]：

  • 代谢病相关HUS：如钴胺素C（cblC）缺陷，患儿除TMA三联征外，常有神经系统发育落后、喂养困难等表现，通过血、尿有机酸分析和基因检测可确诊。

  • 感染相关aHUS：细菌或病毒等重症感染是aHUS最常见的触发因素。在存在潜在补体缺陷的患者中，感染可诱发aHUS。常见诱发aHUS的感染病原体包括肺炎链球菌、流感病毒、EB病毒、HIV、甚至新型冠状病毒（COVID-19）等。

  • 移植相关aHUS：造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植后，由于缺血再灌注损伤、免疫抑制剂、移植物抗宿主病（GVHD）、感染等多种因素，可触发aHUS。

  • 自身免疫病介导的aHUS：在系统性红斑狼疮（SLE）、灾难性抗磷脂综合征（CAPS）等疾病中，自身免疫反应和持续的炎症状态可作为触发因素，导致补体失调，从而介导aHUS的发生。

  • 药物诱发的aHUS：多种药物可作为触发因素诱发aHUS，其机制可能涉及直接的内皮毒性或免疫介导的反应，最终导致补体过度激活。常见药物包括免疫抑制剂（如钙调磷酸酶抑制剂）、抗肿瘤药等。

  • 恶性高血压相关aHUS：重度高血压可直接损伤内皮细胞，但在部分患者中，高血压更可能是触发潜在补体失调的因素。若在血压得到有效控制后TMA仍不缓解，应高度怀疑为恶性高血压相关的aHUS。

  • 妊娠相关aHUS：妊娠本身，特别是产后时期，是aHUS的强触发因素。

临床报告阴性可能原因与误诊风险

如临床高度怀疑aHUS，但血涂片报告为阴性，需警惕以下可能：

1.检验误差：如前述的标本制备或读片问题，导致假阴性。

2.疾病早期或非活动期：疾病活动度较低时，破碎红细胞数量可能低于报告阈值。

3.报告模式不明确：部分实验室对低于某一内部阈值的破碎红细胞可能不予报告，或仅作定性描述，从而可能掩盖具有临床意义的早期信号。

此时，临床医生应积极复盘，必要时可要求重新送检并与检验科当面沟通，避免因一份看似“正常”的报告而延误诊断，错失治疗良机。

临床实战：从案例看诊断思路

案例分享※：

主诉：停经38+3周，血糖异常2+月，尿常规异常4小时，要求行剖宫产。

既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病、肾病等慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认手术及重大外伤史，否认输血史，否认食物、药物过敏史,预防接种不详。

入院检查：

  • 血常规：WBC:7.41X10^9/L, HB:115g/L, PLT:232X10^9/L

  • 外周血涂片：未查

  • 生化：CR:60μmol/L, LDH:175U/L, T-BILI:4.9μmol/L, D-BILI:1.8μmol/L, I-BILI:3.1μmol/L

  • 凝血功能：PT:11.4s, APTT:34.4s, TT:15.9s, FIB:5.16g/L

  • ADAMTS13活性：未查。

诊疗经过：

  • 患者于入院第2日行剖宫产术，术中出血约400 mL。术后予持续心电监护，并给予镇静、降压、抗感染及缩宫素持续泵入促进子宫收缩等治疗。术后急查血常规及凝血功能示：血红蛋白（Hb）68 g/L，血小板（PLT）40×109/L，纤维蛋白原（Fib）1.43 g/L；凝血酶原时间（PT）15.2 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）59.5 s，凝血酶时间（TT）22.8 s，提示凝血功能异常。考虑诊断为：1. 产后出血；2. 凝血功能障碍；3. 低纤维蛋白原血症。立即给予同型红细胞悬液3 U输注纠正贫血，单采血小板1个治疗量、冷沉淀10 U、纤维蛋白原3.0 g及新鲜冰冻血浆600 mL输注以改善凝血功能。然而，患者血红蛋白及血小板仍进行性下降，并出现呼吸困难、咳粉红色泡沫痰等急性左心衰竭表现。实验室检查示：NT-proBNP 843.8 pg/mL，肌酐（Cr）159 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）1 078 U/L，谷草转氨酶（AST）58.5 U/L，总胆红素（T-Bil）31.0 μmol/L，间接胆红素（I-Bil）21.8 μmol/L，结合珠蛋白（HPT）0.01 g/L，血浆游离血红蛋白107 mg/L。外周血涂片可见1.4%破碎红细胞，Coombs试验阴性。结合临床表现及实验室检查结果，考虑血栓性微血管病（TMA）可能性大。进一步检查示ADAMTS13活性为67.5%，ADAMTS13抑制物未检出，均未见明显异常；而末端补体复合物C5b-9水平升高（292 ng/mL），提示补体途径激活。综上，诊断为非典型溶血尿毒综合征（aHUS）。治疗方案调整为：糖皮质激素联合丙种球蛋白冲击治疗，同时启动连续性肾脏替代治疗（CRRT），使用哌拉西林他唑巴坦及头孢曲松进行抗生素预防后加用依库珠单抗（Eculizumab）治疗，直至诱因去除。经上述治疗后，患者血小板及血红蛋白水平逐渐回升，尿量增加，肌酐水平下降，外周血破碎红细胞比例降至0.4%，提示治疗有效。后续患者病情趋于稳定，完善补体相关基因突变阴性，排除遗传性aHUS可能，停用依库珠单抗后一般情况良好，顺利出院。随访患者出院后未再有溶血、肾损害加重情况。

最终诊断：妊娠相关非典型溶血尿毒综合征（p-aHUS）

案例小结：本例患者在产后出现微血管病性溶血（MAHA）、血小板减少以及肾功能损伤，是aHUS常见的临床表现，需与HELLP综合征、TTP等TMA相鉴别。HELLP综合征主要特征是肝酶升高和血小板计数减少，是妊娠高血压疾病严重的并发症，一般常见于产前，终止妊娠是主要治疗措施；TTP则是ADAMTS13基因突变或自身抗体引起ADAMTS13活性减低，超大分子vWF无法降解，引发血小板异常聚集和微血管血栓，导致MAHA、血小板减少、神经系统症状、肾脏损害以及发热。在妊娠期患者中，TTP也往往发生于产前。而本例患者 的TMA发生在产后，短时间内出现急性肾衰竭，查ADAMTS13酶活性和抑制物均无异常，C5b-9水平升高，提示存在补体途径的激活，故诊断aHUS。明确诊断给予依库珠单抗后，患者相关临床症状得以迅速缓解，提示治疗有效。

※：周继豪专家个人经验分享，未经作者授权不得使用本材料

小结——吹响早期诊疗的“集结号”

破碎红细胞，这一小小的细胞碎片，是以aHUS为代表的众多血栓性微血管病在显微镜下的“求救信号”。它忠实地反映了微血管内正在发生的严重病理改变。对于临床医生而言：

1.高效的“报警器”：在面对不明原因的贫血、血小板减少和急性肾损伤（或其他器官损伤）患者时，一份及时的外周血涂片检查，特别是对破碎红细胞的关注，能迅速将我们的诊断思路引向TMA。

2.启动快速鉴别诊断的“发令枪”：一旦发现破碎红细胞并确立MAHA，就必须立即启动以ADAMTS13活性检测、志贺毒素检测、以及针对各种原发及继发性aHUS病因筛查为核心的紧急鉴别诊断流程，为后续的精准治疗（如aHUS的补体抑制剂治疗或TTP的血浆置换）赢得宝贵时间[2]。

我们呼吁广大临床同道，在日常工作中“多看一眼血涂片，多问一句破碎红”。加强与检验科的沟通与协作，将对破碎红细胞的关注内化为一种临床习惯，从而提高对aHUS等凶险疾病的早期识别能力，共同为改善患者预后而努力。

专家简介

周继豪教授

  • 深圳市人民医院血液内科行政负责人

  • 深圳市血液内科专业质量控制中心主任

  • 主任医师，博士/博士后，硕导

  • 深圳市首届十佳杰出青年医生，广东省首批杰出青年医学人才

  • 美国梅奥诊所、迈阿密大学访问学者

  • 现任广东省医学会内科学分会常委、血液学分会常委、血液学分会青委会副主委、深圳市医师协会血液科医师分会会长、深圳市医学会血液学分会副主委、深圳市健康管理协会血液病分会副主委等

专家简介

侯俊杰教授

  • 主管技师，就职于深圳市人民医院血液科，负责骨髓、外周血以及体液细胞形态学

  • 先后参加天津血研所、苏州大学附属第一医院进修形态及遗传学

  • 主要课题方向是血液罕见疾病诊断

  • 擅长于临床细胞学诊断（肿瘤细胞病理学、血液病骨髓细胞学）及临床检验诊断

  • 在长期的临床实践中积累了丰富的细胞形态学诊断经验，能够针对不同疾病合理选择检验诊断项目，正确评价实验诊断结果

参考文献：

[1]GOODSHIP T H, COOK H T, FAKHOURI F, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference [J]. Kidney Int, 2017, 91(3): 539-51.

[2]ÁVILA A, CAO M, ESPINOSA M, et al. Recommendations for the individualised management of atypical hemolytic uremic syndrome in adults [J]. Frontiers in Medicine, 2023, Volume 10 - 2023.

[3]SCHAPKAITZ E, MEZGEBE M H. The Clinical Significance of Schistocytes: A Prospective Evaluation of the International Council for Standardization in Hematology Schistocyte Guidelines [J]. Turk J Haematol, 2017, 34(1): 59-63.

[4]MICHAEL M, BAGGA A, SARTAIN S E, et al. Haemolytic uraemic syndrome [J]. The Lancet, 2022, 400(10364): 1722-40.

[5]中国罕见病联盟儿童非典型溶血尿毒综合征专业委员会, 国家儿童医学中心, 《中华实用儿科临床杂志》编辑委员会. 中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识(2023版) [J]. 中华实用儿科临床杂志, 2023, 38(6): 401-12.

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[8]ARNOLD D M, PATRIQUIN C J, NAZY I. Thrombotic microangiopathies: a general approach to diagnosis and management [J]. Cmaj, 2017, 189(4): E153-e9.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

审批编码： CN-163002 过期日期： 2025-10-23

本文审稿专家：周继豪教授、侯俊杰 教授

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