专家点评Sci Adv | 丁俊军团队开发首个iPS细胞乳腺癌疾病模型

点评丨 高绍荣 院士 （ 同济大学生命科学与技术学院 ）

柳素玲 教授 ( 浙江大学医学院附属第一医院 )

乳腺癌是女性中发病率最高的恶性肿瘤，并且是全球女性癌症相关死亡的主要原因。探究其发生机制是乳腺癌研究领域中的重要问题【1, 2】。 现有患者来源的癌症模型，如患者衍生细胞系、患者衍生类器官和异种移植模型【3-6】，在重现乳腺癌早期发生过程方面存在局限。基于大规模的组学数据，研究者 已发现许多与乳腺癌的发生有关 的 基因突变，但 在人类体系中 经过 “突变 - 表型 ” 相关验证的基因较少 。 在人类肿瘤发生体系中，对这些突变的致癌机制的探索更是不足【7】。 部分 原因在于 目前 缺乏源自人类、能模拟乳腺癌早 期发生过程的模型【4】。因此，迫切需要一种源自人类的模型来模拟 从突变到肿瘤 发生 的全 过程。

202 5 年 7 月 25 日，中山大学丁俊军课题组在 Science Advance 发表了题为

Human iPSC-based breast cancer model identifies S100P-dependent cancer stemness

induced by BRCAl mutation

模型的构建及主要发现如下：

1 、功能性乳腺细胞诱导分化方法的建立

iPS 细胞模型的优势是能通过重编程及诱导分化重现病人乳腺的发育及肿瘤发生过程。而为了构建 iPS 细胞乳腺癌模型，第一个难关是目前没有高效的乳腺分化方法 。 研究人员基于正常乳腺发育起源于表皮外胚层，设计了一个‘两步走’的乳腺分化方法。首先将 iPS 细胞分化为表皮外胚层细胞，再向下游分化获得乳腺细胞（ iPSC-MCs ）。为了验证获得的细胞是否与正常乳腺细胞类似，研究人员检测了其表达谱，发现分化获得的乳腺细胞在表达层面与正常乳腺细胞类似；并且经过体内外功能验证，证明分化获得的细胞能分泌乳蛋白及重建小鼠乳腺功能。至此，首个可重现患者遗传背景且功能完备的人类乳腺分化体系正式建立，为后 续乳腺癌模型构筑奠定了坚实平台。

图 1 . 功能性乳腺细胞诱导分化方法示意图

2 、病人家系 iPS 细胞乳腺癌模型的构建

为了研究乳腺癌发生的分子机制，研究人员选取了携带 BRCA1 突变 ( BRCA1 mut ) 的遗传性乳腺癌病人家系建立模型，并构建了 BRCA1 突变修复 ( BRCA1 cor ) 的 iPS 细胞作为对照。 iPS 细胞乳腺癌模型的构建过程概括来说，首先将取自病人家系的单核细胞重编程为 iPS 细胞，通过新开发的功能性乳腺细胞诱导分化方法，将 iPS 细胞诱导分化为乳腺样细胞，并将细胞注射到小鼠体内进行成瘤检测。突变组成功诱导了肿瘤形成，而修复组与野生型组则没有肿瘤形成。并且，研究人员发现该模型获得的肿瘤在分子分型和基因表达谱上与病人原发肿瘤，及 TCGA 数据库中三阴性乳腺癌高度匹配。另一方面，由于 BRCA1 蛋白缺陷导致的基因组不稳定是 BRCA1 突变相关癌症的重要表现。通过全外显子测序，研究人员发现 BRCA1 突变 的 iPS 模型中出现了 临床相关的遗传改变，并在一定程度上模拟了突变的积累。综上所述，基于 i PS 细胞 的 乳腺癌 模型 在分子表达和遗传变异方面都与临床 肿瘤 相似， 可以作为研究乳腺癌发生和进展的 “人源化”新 系统。

图 2 . iPS 细胞乳腺癌模型示意图

3 、新靶点 S100P 作为 BRCA1 的下游因子增强了肿瘤干性

为了研究 BRCA1 突变导致肿瘤发生的机制，研究人员通过分析 iPS 乳腺癌模型构建过程中的 BRCA1 突变组与对照组的基因表达差异，找到了 BRCA1 的下游靶点 S100P 。并通过功能验证发现其发挥促进肿瘤发生的功能。机制上， BRCA1 突变通过 上调 S100P 蛋白增强了正常乳腺上皮细胞 肿瘤干性 ，这很可能是 其促进 恶性转化和肿瘤进展 的关键 因素。

综上所述，该研究开发了一个高效的iPSCs分化为乳腺细胞谱系的方法，并构建了首个iPSC细胞乳腺癌模型，成功再现了BRCA1突变驱动的肿瘤发生和突变累积。通过对该模型发生发展过程中数据的分析，研究进一步发现了 S100P 作为 BRCA1 突变相关乳腺癌的潜在下游靶点，提出了 S100P 抑制剂 有望成为 预防和治疗 此类 乳腺癌的潜在药物，为 BRCA1 突变高风险人群的精准预防和 TNBC 的靶向治疗提供了全新策略，标志着“以患者细胞模拟患者疾病”的乳腺癌个体化医学迈出关键一步。

图 3 . iPS 细胞乳腺癌模型发现 S100P 作为 BRCA1 突变的下游促进肿瘤干性

广州国家实验室刘静馨博士（原中山大学博士后），中山大学中山医学院博士生赵偲（已毕业）、陈嘉豪、曾彭归航为本文的共同第一作者。中山大学丁俊军教授、徐州医科大学白津教授、中山大学附属七院黄东锋和广州国家实验室索生宝研究员为该论文的共同通讯作者。浙江省肿瘤医院胡海 团队 ，广州医科大学霍永良 团队提供了大力帮助。

丁俊军教授是中山大学教育部干细胞与组织工程重点实验室独立 PI ，研究工作主要集中在胚胎干细胞、早期胚胎发育 及乳腺癌 的表观、染色质三维结构和相分离调控机制。丁俊军课题组长期招聘副教授、博士后，也招收博士生、硕士生等，方向为：生物信息学、干细胞、乳腺癌 、 分子生物学等。

课题组网页： https://zssom.sysu.edu.cn/stemcellding/

专家点评

高绍荣院士 （ 同济大学生命科学与技术学院 ）

建立能模拟人类疾病发生的体外模型一直是肿瘤研究的核心挑战。乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，其早期发生机制研究长期受限于缺乏 人源化 模型 研究 体系。传统细胞系、类器官或异种移植模型难以重现从正常细胞向癌变的渐进过程，尤其对遗传性乳腺癌（如BRCA1突变携带者）的早期恶性转化机制解析不足。

近日，中山大学丁俊军团队在Science Advances上发表的重要研究Human iPSC-based breast cancer model identifies S100P-dependent cancer stemness induced byBRCA1mutation，首次利用 人 来源 的 诱导多能干细胞（iPSC）成功构建了功能性乳腺样细胞 （ iPSC-MCs ） ，并在此基础上建立了 BRCA1 突变相关的乳腺癌发生模型。 并 揭示了 S100P依赖的肿瘤干细胞是 BRCA1 突变驱动肿瘤发生的关键机制。

该研究的创新性主要体现在三个方面：首先，作者基于胚胎乳腺发育原理，设计出首个高效的人iPS 细胞 向功能性乳腺上皮细胞定向分化方案。 该方法获得的乳腺细胞在小鼠体内能成功进行乳腺重建， 成功突破了既往研究中iPSC难以分化出具有成熟功能的乳腺细胞的瓶颈；其次，研究团队利用携带 BRCA1 致病突变的患者 家系 iPS 细胞 ，结合CRISPR/Cas9修复 该突变作为对照组， 建立了人源性乳腺癌模型。这是首个 基于人iPS细胞的 乳腺癌体外模拟体系，该模型 能够模拟 从 胚胎干细胞 到三阴 性乳腺 癌的演进过程，精准 重现 了 BRCA1 突变相关乳腺癌的转录组特征、基因组不稳定性及突变积累规律，为研究遗传性乳腺癌早期演化提供了 研究 平台；最后，通过 分析癌变发生动态过程中的数据 ，研究首次揭示BRCA1缺失后下游早期激活的致癌因子S100P是驱动肿瘤干细胞形成的关键分子。

总之， 这项工作 构建的人源的iPS细胞模型 为解析乳腺发育与肿瘤发生 发展 提供了全新工具 ，同时契合了医药领域药物开发过程中减少动物试验，更多使用人源化模型的发展趋势 。未来该平台可进一步 应用于 开展肿瘤 发生机制、 药物筛选 和肿瘤早期诊断等 研究 ，具有广泛的应用场景 。

专家点评

柳素玲教授 ( 浙江大学医学院附属第一医院 )

构建 BRCA1 突变 TNBC 人源模型， S100P 驱动干性机制的关键进展

三阴性乳腺癌（ TNBC ）的异质性及缺乏靶向治疗选择，使其在乳腺癌中仍是最具挑战性的亚型之一。 BRCA1 突变与 TNBC 密切相关，但其如何驱动肿瘤起始、特别是与 乳腺 癌 细胞 干性相关的机制，长期缺乏人源水平上的模型与直接证据。近期，丁俊军 等团队 在 Science Advances 报道了一项技术与机制双重突破的研究，首次基于人 iPSC 构建 BRCA1 突变相关的 TNBC 模型，并揭示了 S100P 介导的 细胞 干性调控新机制。

该研究在技术层面上率先建立了高效分化获得乳腺样细胞（ iPSC-MCs ）的方法，所生成细胞在表型、功能及空间组织结构上均高度 模拟 原代乳腺上皮。这一平台不仅可用于乳腺发育的再现，也为乳腺癌的早期演化建模提供了强有力的工具。作者 进一步 利用 BRCA1 突变与修复 iPSC 配对构建异质性可控的研究体系，成功模拟 TNBC 的发生过程，并在体内形成高度拟真的基底样肿瘤。机制层面，该研究通过转录组和功能验证明确了 S100P 作为 BRCA1 突变下游关键效应因子，在维持肿瘤干性及促进肿瘤形成中的重要作用，提示其具有潜在的治疗干预价值。相关临床数据亦支持 S100P 在 TNBC 中的表达与干性、突变负荷密切相关。

该工作为 BRCA1 突变相关乳腺癌的建模与机制研究提供了高质量的人源化 研究 平台，也拓展了我们对干性调控新轴的理解。在模型构建、机制发现及潜在转化价值等多个层面，均展现出突出的原创性与推动力，值得乳腺癌研究领域持续关注。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi2370

制版人： 十一

参考文献

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

3. Greaves M. Evolutionary determinants of cancer.Cancer Discov.2015;5(8):806-820. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0439

4. Ben-David U, Beroukhim R, Golub TR. Genomic evolution of cancer models: Perils and opportunities.Nat Rev Cancer.2019;19(2):97-109. doi:10.1038/s41568-018-0095-3

5. Wang Y, Ye F, Liang Y, Yang Q. Breast cancer brain metastasis: Insight into molecular mechanisms and therapeutic strategies.Br J Cancer.2021;125(8):1056-1067. doi:10.1038/s41416-021-01424-8

6. Hofbauer LC, Bozec A, Rauner M, Jakob F, Perner S, Pantel K. Novel approaches to target the microenvironment of bone metastasis.Nat Rev Clin Oncol.2021;18(8):488-505. doi:10.1038/s41571-021-00499-9

7. Ginsburg O, Ashton-Prolla P, Cantor A, Mariosa D, Brennan P. The role of genomics in global cancer prevention.Nat Rev Clin Oncol.2021;18(2):116-128. doi:10.1038/s41571-020-0428-5

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