华人科学家Cell突破 | 癌症免疫新靶点——AOAH|t细胞|免疫新靶点|华人科学家|癌症|肿瘤细胞|蛋白

分泌蛋白（如细胞因子、生长因子、可溶性酶）是细胞间通讯的核心介质，在免疫反应中起关键作用，是重要的治疗靶点。

人类基因组约有1903种编码分泌蛋白的基因，但其中61%在癌症中的功能未知。传统的遗传筛选方法（如CRISPR、shRNA）在研究分泌蛋白上效果不佳，因此需要新策略来识别分泌蛋白调节剂和癌症疗法。

来源：Cell

7月28日，美国国立卫生研究院（NIH）/美国国家癌症研究所（NCI）姜鹏实验室，联合香港大学关新元实验室在Cell上发表论文。通过自主研发的癌症免疫大数据平台CIDE（https://cide.ccr.cancer.gov），研究人员首次系统解析了人体中1900余种编码分泌蛋白的基因在肿瘤免疫微环境中的调控作用。同时，该CIDE平台也可用于探究其余所有基因与免疫治疗预后之间的关系。

依托体内外模型，研究人员进一步发现，酰氧酰基水解酶（AOAH）能特异性清除免疫抑制性卵磷脂及其氧化产物，解除肿瘤免疫抑制，显著增强T细胞受体识别弱抗原的能力并保护树突状细胞的抗原递呈和共刺激功能。此外，该研究同时鉴定出CR1L、COLQ和ADAMTS7等潜在新调控因子和靶点，为实体瘤免疫治疗开辟全新路径。

图1. 研究流程示意图

研究人员整合了来自17种实体瘤类型、5957名患者的90个多组学数据集，涵盖8575个肿瘤样本的免疫治疗结果，包括基因表达、拷贝数变异、体细胞突变和DNA甲基化等数据，构建了癌症免疫学数据平台CIDE。

图2. 癌症免疫学数据平台CIDE

在验证CIDE的可靠性之后，研究团队开始从那些在癌症发生/发展中没有已知功能的基因中，寻找能调节肿瘤免疫的分泌蛋白。最终他们筛选出四种关键分泌蛋白——其中AOAH、CR1L和COLQ表达水平高与免疫治疗效果好相关；而ADAMTS7过表达则与免疫治疗效果差相关。

图3. 以前未发现的癌症免疫治疗反应的分泌调节因子

值得注意的是，AOAH在多种实体瘤类型中与免疫治疗结果的关联最显著，AOAH高表达的肿瘤具有较高的细胞毒性T细胞浸润水平。人体临床数据显示，AOAH表达水平在免疫治疗应答者肿瘤中一致高于非应答者，且空间转录组学数据表明AOAH表达遍布整个肿瘤区域。

图4. AOAH增强体内免疫治疗效果

鉴于在上述四种分泌蛋白中，AOAH与免疫治疗效果的相关性最显著，且在体内具有最强的抗肿瘤效果，以及AOAH在免疫缺陷小鼠中没有抑瘤作用，研究团队将研究重点放在了AOAH上。

基于四种不同类型的体内实验，研究人员发现AOAH可增强多种肿瘤模型对免疫治疗的反应，还会促进抗原呈递和CD8+ T细胞扩增。

图5. AOAH增强CD8+T细胞活化

最后，研究人员探索了AOAH调节免疫的机制。结果显示，AOAH可以清除具有免疫抑制作用的四烯酸卵磷脂，解除它们对T细胞活化及TCR下游信号的抑制作用。此外，对于树突细胞而言，AOAH可以促进树突状细胞的功能和在肿瘤中的浸润；而四烯酸卵磷脂的氧化产物会抑制树突状细胞的功能，AOAH可以通过降解四烯酸卵磷脂的氧化产物，恢复树突状细胞的抗原呈递和共刺激功能。