专家点评Nat Aging丨陈子江/秦莹莹/焦雪/娄红祥/董婷合作揭示NCOA7通过介导SG的自噬清除过程调控卵巢衰老|介导|免疫性疾病|娄红祥|焦雪|秦莹莹|粒细胞|自噬|董婷|表型|雷帕

点评 | 张宏（中国科学院院士）、刘光慧（中国科学院动物研究所）、李蓉（北京大学第三医院）

当今全球生育健康领域正面临严峻挑战，女性生殖衰老已然成为“生育困境”的关键因素。卵巢作为女性生殖系统的核心，其功能衰退明显早于其他器官系统。伴随人类预期寿命的延长，卵巢衰老及其相关病理状态（如早发性卵巢功能不全，POI）对女性生育力及整体健康的影响日益凸显。深入解析卵巢衰老的分子机制，开发有效的早期预警标志物及靶向干预策略，对于维护女性生殖健康、提升生命质量具有重要意义。近年来研究表明，氧化应激诱导的细胞损伤是卵巢衰老的重要驱动因素。作为细胞应对压力的重要结构，应激颗粒（SG）的异常积累与衰老及多种衰老相关疾病密切相关。然而，SG在卵巢衰老中的具体作用及其调控通路仍不清楚。

2025年7月31日，山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江/秦莹莹/焦雪团队联合山东大学药学院娄红祥/董婷团队合作在Nature Aging发表题为Stress granule clearance mediated by V-ATPase-interacting protein NCOA7 mitigates ovarian aging的研究论文。该研究首次揭示了核受体共激活分子7（NCOA7）通过介导SG的自噬清除过程，参与调控卵巢衰老，并靶向性提出干预策略，为延缓和挽救卵巢衰老、改善生育力提供了新思路。

研究团队发现，病理性卵巢衰老—POI患者及增龄相关生理性卵巢衰老（Aged）女性颗粒细胞存在明显的细胞衰老表型。进一步研究发现，衰老卵巢在长期氧化应激压力下，颗粒细胞NCOA7表达水平显著下调且呈现异常定位，NCOA7降调与细胞衰老程度及卵巢功能衰退呈显著正相关，提示NCOA7可作为卵巢衰老进程的关键生物标志物。此外，团队在前期已建立的上千例POI女性全外显子组测序（POI-WES）数据库中发现了5个NCOA7基因功能缺失型突变。体外功能研究表明，这些突变导致NCOA7蛋白稳定性降低，加重颗粒细胞衰老表型。通过构建NCOA7敲除的颗粒细胞系、全敲及颗粒细胞条件性敲除小鼠模型，证明NCOA7缺失驱动颗粒细胞衰老，加速卵巢储备耗竭，模拟人类卵巢衰老关键特征。

机制研究发现，NCOA7具有液-液相分离（LLPS）特性，通过其LysM结构域与SG核心蛋白G3BP1的NTF2L结构域相互作用，进而介导氧化应激压力下SG的自噬清除。当NCOA7缺失或功能受损时，颗粒细胞SG清除障碍导致其异常累积，进而加剧细胞衰老。“颗粒自噬”新机制的发现为理解细胞应对氧化应激压力损伤，维持稳态、抵抗衰老提供了新思路。

基于以上发现，团队开展了临床转化探索：（1）应用自噬激活剂雷帕霉素促进NCOA7缺陷模型（细胞及小鼠）中SG的自噬清除，显著改善颗粒细胞衰老，挽救卵巢功能，为雷帕霉素延缓衰老的机制提供了全新视角；（2）研发脂质纳米颗粒递送NCOA7 mRNA，恢复颗粒细胞NCOA7蛋白水平，有效逆转了NCOA7缺陷导致的细胞衰老表型，提供了一种极具潜力的卵巢衰老精准干预新策略。

该研究突破了生理性卵巢衰老或POI单一视角的局限性，首次对二者的共性机制进行深入探究。从临床表型出发，发现NCOA7表达可作为颗粒细胞衰老和卵巢衰老的“指示剂”，通过细胞及小鼠模型的表型观察和机制探索，明确NCOA7-SG通路在卵巢衰老中的重要作用，并创新性地提出两种靶向干预策略，为临床高龄女性和POI患者延缓和挽救卵巢衰老、改善生育力提供了全新理论框架与转化路径。

山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、秦莹莹教授、焦雪教授，山东大学药学院娄红祥教授、董婷教授为该论文的共同通讯作者。山东大学董婷教授、妇儿与生殖健康研究院博士生李念娱（现为南京医科大学姑苏学院博士后）、药学院博士生王慧蕊为该论文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00927-w

专家点评

张宏（中国科学院院士，中国科学院生物物理研究所研究员）

应激颗粒（SG）是由RNA和RNA结合蛋白通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器，在细胞应对外界压力时形成，协助细胞在不利条件下存活。近年研究发现，SG异常累积与衰老和多种衰老相关疾病的发生发展相关，但其在生殖衰老的调控尚未阐明。

该研究首次阐明了SG的异常动力学与卵巢衰老的发生相关。研究发现，早发性卵巢功能不全（POI）患者及高龄女性卵巢颗粒细胞呈现衰老表型，并伴随应激响应蛋白NCOA7表达下调。机制方面，揭示了NCOA7的LLPS特性及其与SG核心蛋白G3BP1的特异性相互作用，拓展了SG动态调控的分子网络。通过构建NCOA7缺陷细胞模型与颗粒细胞条件性敲除小鼠，系统证实了SG异常累积在加速颗粒细胞衰老中的核心作用，为氧化应激诱导的卵巢衰老提供了新的机制解释。

既往研究认为，SG消除机制包括自噬非依赖性解体和自噬依赖性降解。该研究通过系列体内外实验证实，自噬清除是氧化应激导致的卵巢颗粒细胞中SG的关键消退机制之一。值得注意的是，通过雷帕霉素促进SG的自噬清除，能有效改善卵巢衰老患者颗粒细胞的衰老状态，这为疾病临床干预提供了潜在的治疗策略。

研究聚焦于阐明NCOA7介导SG自噬清除的核心分子机制，该机制对于保护卵巢功能、延缓衰老至关重要。这一发现拓展了SG参与调控的疾病谱系，为延缓生殖衰老提供了从理论到临床的突破性途径。未来工作的重点在于深入探索 NCOA7 区分生理性与病理性应激颗粒并进行选择性自噬清除的能力，该研究方向的突破将为临床开发安全有效的靶向SG疗法奠定理论基础。

专家点评

刘光慧（中国科学院动物研究所研究员）

山东大学团队通过整合临床队列、CRISPR-Cas9基因编辑技术与条件性基因敲除动物模型，系统揭示了NCOA7在卵巢衰老中的核心调控作用，其发现为理解女性生殖衰老的分子机制提供了突破性进展，具有显著的科学价值与临床转化前景。

研究创新性地提出“卵巢衰老的应激颗粒假说”，将氧化应激、蛋白质稳态失衡与细胞衰老三大衰老特征有机整合，体现了器官衰老的多层面分子网络的协同作用。通过全外显子组测序发现的NCOA7基因变异，不仅为早发性卵巢功能不全（POI）提供了新的致病基因，更证实了遗传因素在生殖衰老中的关键作用。基于NCOA7调控机制的系统解析，研究团队进一步提出了两个靶向治疗方案：（1）证实自噬激活剂雷帕霉素可通过增强细胞异常积累的应激颗粒清除能力，延缓器官衰老进程；（2）基于mRNA的基因补偿疗法体现了精准医学的干预策略，从基因层面纠正致病缺陷。上述干预策略在衰老颗粒细胞及卵巢衰老小鼠模型中均表现出显著疗效，展现出良好的临床应用前景。

该研究发现的NCOA7调控通路可能延伸至其他器官的衰老过程。建议后续研究关注NCOA7在系统衰老中的作用机制，并开展多中心临床试验验证干预策略的安全性与有效性。这项工作无疑为开发针对女性生殖衰老的干预手段提供了重要理论支撑。

专家点评

李蓉（北京大学第三医院主任医师）

全球范围内，高龄女性生育力断崖式下降与早发性卵巢功能不全（POI）正成为生殖健康领域的核心挑战。卵巢衰老的机制突破可为解决生育困境提供关键靶点与破局之道。山东大学陈子江院士团队和合作者们立足临床，依托卵巢衰老队列和遗传数据库研究，发现POI（病理性卵巢衰老）与高龄（生理性卵巢衰老）女性卵巢颗粒细胞均呈现显著衰老表型，揭示卵巢功能衰退存在共性机制，并鉴定出NCOA7可作为卵巢衰老的预警标志物；后续大规模独立样本队列的验证研究，将有助于早期发现卵巢衰老风险人群，把握生育力保存及临床干预的黄金窗口期。通过深入解析机制，发现NCOA7-G3BP1轴介导的SG自噬降解是维持卵巢颗粒细胞稳态、抵御氧化应激损伤的重要机制；基于此机制，团队提出两种靶向策略精准干预：雷帕霉素老药新用，激活自噬促进SG清除，或创新性应用脂质纳米颗粒递送NCOA7 mRNA，改善衰老表型，恢复颗粒细胞功能，具有较好的临床转化前景。

该研究建立了从临床队列—基因靶标—分子机制—干预策略的完整闭环，首次证实病理性与生理性卵巢衰老共享NCOA7-SG调控轴，为开发普适性的延缓卵巢衰老、改善女性生育健康的精准方案奠定了基础。特别是雷帕霉素的快速转化潜力，为高龄女性生育力保存及POI治疗提供了科学依据和可操作方案。值得注意的是，本研究中重点关注了颗粒细胞，对于卵母细胞是否存在相似的调控机制有待进一步阐明。

制版人：十一

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