胶质母细胞瘤（GBM）为中枢神经系统最恶性的肿瘤，中位生存期仍仅约15个月。 大连医科大学袁予辉团队在Oncogene发表 了题为Steroid receptor coactivator-1 facilitates METTL3-mediated m6A modification by coactivating NF-κB and promotes the malignant progression of glioblastoma的 最新研究，阐明类固醇受体共激活因子1（SRC-1）通过调控RNA m6A甲基化修饰驱动GBM恶性进展的分子机制，并证实传统中药活性成分蟾蜍灵（bufalin）靶向该通路显著抑制肿瘤生长，为GBM精准治疗提供新策略。
从 “ 神秘关联 ” 到“机制 解析 ”：SRC-1与m6A修饰的跨界合作
RNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰是 重要的表观遗传调控方式， 像一把 “ 分子剪刀 ” ，通过调控mRNA的稳定性、翻译效率等， 影响肿瘤进展 。甲基转移酶METTL3作为m6A修饰的核心 “ 写入器 ” ，在 包括GBM在内的多种癌症中异常活化，但其上游调控机制尚不清楚。 研究团队首先通过CGGA数据库分析发现，GBM中SRC-1的表达与METTL3显著正相关（相关系数r=0.6748，p<0.001）。 后续 实验证实：敲低SRC-1，GBM细胞的m6A修饰水平显著下降，METTL3表达降低，而c-Myc的m6A甲基化和mRNA稳定性也随之减弱；反之，过表达SRC-1则会通过上调METTL3，导致c-Myc的m6A修饰 “ 亢进 ” ，最终加速肿瘤细胞增殖、迁移和抗凋亡能力。 该结果首次明确 SRC-1是METTL3/m6A通路的上游 调控推手 ，c-Myc是其下游关键致癌靶点。
SRC-1如何 调控 METTL3？ 深入研究发现， SRC-1并不直接与METTL3结合，而是通过与NF-κB的p50/p65异二聚体相互作用，形成 “ 调控复合体 ” 。 该复合体中的p65会精准结合到METTL3启动子的特定区域（+18 ~+2 7 bp）， 启动 转录。
团队聚焦经典SRC 抑制剂 bufalin（蟾蜍灵）。结果显示：bufalin 显著降低 GBM 细胞 SRC - 1 、NF - κB p65、METTL3 和 c - Myc 的表达；在裸鼠异种移植 瘤 模型中，bufalin 可减小肿瘤体积 和重量，同时降低 Ki67、c - Myc 等促癌标志物的表达；尤为关键的是，在大鼠脑原位移植模型中，敲低 SRC - 1 或使用 bufalin 均可有效抑制颅内 GBM 生长，为临床转化提供了坚实的实验基础。
本研究不仅为理解 GBM的发病机制提供了全新视角， 并揭示 SRC-1/NF-κB/METTL3/c-Myc为GBM治疗的潜在靶点，特别是通过天然化合物bufalin初步验证了靶向该通路的治疗效果，为开发靶向表观遗传调控的GBM精准治疗策略奠定了重要基础。未来针对此通路的药物优化或联合治疗方案，有望改善GBM患者的生存 预后 。
大连医科大学肿瘤干细胞研究院袁予辉、潘进进和大连医科大学附属第一医院神经外科赵永顺教授为该文的共同通讯作者。大连医科大学附属第二医院副主任医师/博士研究生刘亮、大连医科大学药学院王睿及博士研究生程可为论文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41388-025-03494-x
制版人：十一
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