孔雀开屏登上顶刊封面，来自首都医科大学团队

来源：丁香学术

导读

肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，且近年来发病率呈持续上升趋势。在临床治疗上，肾细胞癌对放疗和化疗不敏感，靶向治疗也易出现耐药性，从而加剧了临床治疗难度。

同时，与其他实体肿瘤类似，RCC 也存在缺氧且高乳酸的微环境，这种环境为蛋白质乳酸化修饰提供了适宜条件。在肿瘤微环境中，缺氧或快速能量需求会导致乳酸积累，进而可能通过乳酸化修饰推动肿瘤进展，但这一过程在 RCC 中的具体机制仍有待探索。

近日，首都医科大学基础医学院郑君芳团队在Molecular Cell杂志发表了题为

YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression

据悉，该论文被选为当期封面论文。封面图展示的是孔雀开屏，其象征着 YTHDC1 在赖氨酸乳酸化修饰后发生相分离，其中孔雀颈上的宝石标记着 K82 位点的赖氨酸乳酸化修饰，而羽毛上类似眼睛的图案则代表着保护致癌转录本的细胞核凝聚体。

图 1 相关研究（来源：[1]）

图 2 期刊封面图

主要研究内容

研究人员首先通过乳酸化组学分析，发现缺氧可诱导 RCC 细胞中的蛋白质整体乳酸化水平显著升高，且这些差异乳酸化蛋白主要富集于 RNA 加工通路。其中，定位于细胞核的 m6A 阅读蛋白 YTHDC1 在 K82 位点发生特异性乳酸化（YTHDC1K82）。进一步的研究发现，该位点的乳酸化由 p300 介导，并可被 HDAC3 擦去修饰，提示 YTHDC1K82 受「写入-擦除」机制动态调控。

图 3 RCC 细胞中乳酸化全景图（来源：[1]）

进一步的实验数据表明，YTHDC1K82 能增强其液 — 液相分离（Liquid-liquid phase separation，LLPS）能力，形成更大的核凝聚体。YTHDC1K82 正是通过核凝聚体保护致癌基因 BCL2 和 E2F2 的 mRNA 免受 PAXT— 外切体复合物降解，进而延长其半衰期。此外，YTHDC1K82 还显著促进了 RCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，并加速了裸鼠肿瘤的生长及肺转移。临床样本分析也发现，RCC 组织中 YTHDC1K82 水平也出现了升高，且与患者不良预后显著相关。

图 4 YTHDC1K82 促进 RCC 的转移（来源：[1]）

结语

本研究揭示了 YTHDC1 乳酸化通过调控相分离影响 RCC 进展的新机制，即在 RCC 缺氧微环境中，p300 介导 YTHDC1 K82 位点乳酸化，增强其液 — 液相分离形成核凝聚体，该凝聚体通过保护 BCL2 和 E2F2 mRNA 免被降解，最终促进肿瘤进展。因此，这一发现将乳酸化修饰、相分离与 mRNA 稳定性联系起来，为 RCC 的精准治疗提供了潜在新靶点。

参考文献

[1] Dai et al., YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression. Molecular Cell. 2025 Jul 17.

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