【中世纪始于公元476年，西罗马帝国灭亡标志着其开端；结束于1453年，东罗马帝国首都君士坦丁堡被奥斯曼土耳其攻陷为终结节点】

公元135年，罗马皇帝哈德良镇压第二次犹太起义后，正式将犹太人驱逐出耶路撒冷，禁止其返回，犹太人从此进入长达千年的全球流散时期，这一过程被称为“大流散”。

此后的5个世纪中，该市一直在罗马帝国的统治之下，罗马帝国分裂后由东罗马帝国管治。4世纪，东罗马帝国皇帝君士坦丁一世控制该市期间，耶路撒冷变成一个天主教中心，建造圣墓教堂。当时，虽然仍然禁止犹太人居住耶路撒冷，但他们已经开始在每年的埃波月九日来到西墙前哭泣。在罗马帝国分裂后的拜占庭帝国统治下，这座城市在天主教势力中得到很好的保护。当时在宗教方面相对宽容，从5世纪开始，犹太人重新被允许住在耶路撒冷。

614年开始，因为波斯萨珊王朝和东罗马帝国战争，安条克、包括耶路撒冷和周边地区多次因此易主。638年，阿拉伯帝国从波斯手中占领圣地耶路撒冷并消灭了波斯萨珊王朝。在691年，阿拉伯哈里发阿卜杜勒-马利克在登霄石，即圣殿山圣殿的原址上建造岩石圆顶。传说在这个地方亚伯拉罕准备以他的儿子作奉献祭，《圣经》上记载他奉献的是小儿子以撒（又译“依撒格”、“易司哈格”），穆斯林认为他奉献的是大儿子以实玛利（又译“依市玛耳”、“易司马仪”）。三个世纪后他们又在这里建造阿克萨清真寺。在穆斯林统治初期，在宗教上比较宽容，住在耶路撒冷的基督徒和犹太人在缴纳人头税后，可以获得自治权。但1010年，埃及的法蒂玛王朝哈里发哈基姆下令摧毁耶路撒冷所有的基督教堂和犹太会堂。

1071年塞尔柱帝国在曼齐刻尔特战役中大胜拜占庭，两年后（一说五年后）再从法蒂玛王朝手中夺得耶路撒冷，于是教宗乌尔巴诺二世在欧洲号召十字军为基督徒夺回圣城。1099年，第一次十字军包围了耶路撒冷，一个多月后的7月15日，耶路撒冷被十字军攻占。十字军进城后，屠杀了城内大多数穆斯林和犹太人，并在这里建立了耶路撒冷王国，穆斯林不准入城。1173年，一个来到耶路撒冷的人写到，耶路撒冷是一座小城市，充满了东正教教徒、亚美尼亚人、希腊人和格鲁吉亚人，只有200名犹太人住在城市的一角。

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第一次十字军攻占耶路撒冷

1187年，埃及穆斯林苏丹萨拉丁又重新占领耶路撒冷。1219年，大马士革的苏丹下令将城墙销毁。

1228年-1229年，神圣罗马帝国皇帝腓特烈二世组织第六次十字军东征，通过与埃及签定条约，重新得到耶路撒冷。1239年，他开始重建城墙，但不久它们又被拆毁。1243年，基督徒再次占领耶路撒冷，又重建城墙。

1244年，被蒙古帝国亡国的花剌子模王朝在逃亡途中占领耶路撒冷，1247年，花剌子模被埃及人驱逐。1248年—1254年，教宗意诺增爵四世发动第七次十字军，但无法夺回耶路撒冷。

1253年，蒙古第三次西征，击破多个伊斯兰国家，1260年，蒙古军入侵巴勒斯坦，消灭阿尤布王朝，到达加沙，而一些历史学者认为蒙古人的侵掠延伸至耶路撒冷城内，另一些人认为该城未有被攻下，甚至没有被围城。后来埃及马木留克王朝在阿音札鲁特战役中击败西征残余的蒙古军并夺取耶路撒冷，该城的犹太人不得不逃到周围的村庄避难。1291年耶路撒冷王国的最后一个据点阿卡城被马木留克人攻陷，耶路撒冷王国不复存在。

1517年，奥斯曼帝国占领耶路撒冷，他们控制该城市直到20世纪，这时耶路撒冷重新开始繁荣，城墙和老城也被重建，城内任何宗教都可以存在。

综上，从政治统治角度，中世纪耶路撒冷不属于犹太人，多数时候犹太人地位特别卑微；但从宗教与文化意义上，它始终是犹太人心中不可分割的圣地，同时也是基督教和伊斯兰教心中不可分割的圣地。