中科大团队突破环烷烃立体选择性合成难题

在药物设计中，饱和环烷烃结构因具有高三维复杂性和丰富的sp³碳原子（Fsp³），可显著提升药物与生物靶点的相互作用精度，从而增强生物活性和选择性。然而，多取代环烷烃的立体异构体合成长期面临严峻挑战：传统策略如芳烃氢化、烯烃官能化等受限于热力学偏好，仅能选择性生成特定构型（如顺式或反式产物），难以实现所有立体异构体的可预测性合成。

近日，中国科学技术大学傅尧教授、陆熹副教授团队在《Nature Chemistry》发表研究，开发了一种钴催化非对映发散合成新策略。该工作通过精准调控配体电子与空间效应，实现了甲基环己烷类化合物的非对映发散式氢烷基化反应。该体系兼具高鲁棒性与普适性，可合成二取代环己烷、哌啶及多取代环己烷的所有立体异构体，突破了传统方法的固有选择性限制。

配体调控实现立体反转

研究团队设计了两类反应条件（图2）：条件A采用钴/PHOX配体（L1或L3），在DMAc溶剂中反应，专一性生成热力学稳定产物（1,4-反式、1,3-顺式及1,2-反式异构体）；条件B采用钴/BOX配体（L2或L4）与DME溶剂，则选择性获得热力学不稳定构型（1,4-顺式、1,3-反式及1,2-顺式异构体）。通过高通量配体筛选与机器学习建模（梯度提升模型，R²=0.915），团队发现配体静电势最小值（ESPₘᵢₙ_ᵣₑₛ）和钴原子电荷密度是调控选择性的关键，揭示电子效应对Co-H键电荷密度的主导作用。

图1 | 多取代环烷烃的合成 a. 具有多取代环烷烃结构的代表性生物活性分子。经饱和化设计的TNKS1抑制剂（从平面类似物优化而来）表现出更优溶解性、血浆稳定性和更低抑制浓度。1,4-顺式构型的TRPV6抑制剂比1,4-反式异构体具有更低抑制浓度。1,3-顺式构型的σ1受体拮抗剂比1,3-反式异构体具有更低抑制常数。 b. 已知策略（如交叉偶联和氢化）可产生多取代环烷烃的特定异构体。 c. 反应设计：配体控制的取代甲基环己烷非对映发散式氢官能化。 d. 本工作：通过配体调控的钴催化取代甲基环己烷氢烷基化反应实现多取代环烷烃的非对映发散合成。缩写：TNKS1（端锚聚合酶-1）；TRPV6（瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员6）；Bn（苄基）；X（离去基团）；M（金属）；L（配体）；FG（官能团）。

图2 | 反应条件优化 a. 最优反应条件。 b. 氢烷基化反应的高通量配体筛选。 c. 梯度提升模型的性能评估与解释。 d. 梯度提升模型解析。缩写：d.r.（非对映体比率）；iPr（异丙基）；Et（乙基）；tBu（叔丁基）；pred（预测结果）；exp（实验结果）；SHAP（SHAP加和解释）；MAE（平均绝对误差）；RMSE（均方根误差）；ESPₘᵢₙ_ᵣₑₛ（限制性配体的最小静电势参数）；VSAEState4_L（配体原子范德华表面积之和，电拓扑态值介于5.41–5.74）；CoMulliken_CoL2（CoL2结构中钴原子的穆利肯电荷）；PEOEVSA10_L（原子范德华表面积之和，轨道电负性均分电荷介于0.10–0.15）；CoNPA_CoL2（CoL2结构中钴原子的自然布居分析电荷）；ALIEₘᵢₙ_ᵣₑₛ（限制性配体的最小平均局域电离能）。注：CoL2特指钴物种与一个配体及两个氢基配位。

底物适用性广泛

该策略对4-位、3-位及2-位取代甲基环己烷均展现优异普适性（图3-4）。对于4-取代底物，烷基（1）、芳基（3）、酯基（4）等取代基均可高效转化，且位阻较大的叔丁基（1）与较小甲基（2）均保持>20:1立体选择性（图3a）。3-取代底物中，通过配体切换可分别获得1,3-顺式（24-28）与1,3-反式产物（29-33），产率与选择性俱佳（图3c）。2-取代底物进一步拓展至环戊烷（52）、环庚烷（53）及含杂原子官能团（如噻吩46、吡咯48），并首次实现1,2-顺式环己烷的对映选择性合成（70，82%产率，19:1顺/反比，87% ee）（图4）。

图3 | 4-位或3-位取代甲基环己烷的氢烷基化适用范围 a. 4-取代甲基环己烷合成1,4-反式异构体。 b. 4-取代甲基环己烷合成1,4-顺式异构体。 c. 3-取代甲基环己烷的反应。

图4 | 2-位取代甲基环己烷的氢烷基化适用范围 a. 合成1,2-反式异构体。 b. 合成1,2-顺式异构体。 c. 1,2-顺式二取代环己烷的对映选择性合成。缩写：Cy（环己基）；Bz（苯甲酰基）。

生物活性分子合成突破

该方法成功应用于多取代环烷烃及复杂药物分子后期修饰（图5a-b）。三取代甲基环己烷（71-78）与哌啶衍生物（79-82）均可高效转化，选择性生成2,4-反式（79）、2,4-顺式（80）等指定构型。更值得注意的是，团队以商品化原料经两步反应高效合成CP-55,940类似物的顺/反异构体（103/104），而传统方法需多步且仅能获得反式构型（图5c）。源自霉酚酸（85）、吲哚美辛（86-87）等药物的卤代物均兼容该体系，凸显其在药物研发中的应用潜力。

图5 | 反应应用 a. 多取代甲基环己烷的氢烷基化。 b. 复杂分子后期修饰。 c. CP-55,940类似物的非对映发散合成。缩写：fs（面选择性）；Cbz（苄氧羰基）；Ac（乙酰基）。

机制揭示选择性根源

理论计算（图6）表明：配体通过电子与空间效应协同调控立体选择性。PHOX配体（Lₐ）富电子特性增强Co-H键电荷密度（键临界点电荷密度ρ=0.101），促进轴向进攻中C-H···π相互作用，稳定过渡态（ΔG‡=16.5 kcal/mol），优先生成1,4-反式产物；而BOX配体（L_b）则依赖位阻效应，通过赤道面进攻路径（埋藏体积百分比%Vᵦᵤᵣᵢₑ=60.6）实现1,4-顺式选择性（ΔG‡=13.6 kcal/mol）。

图6 | 选择性决定过渡态分析 a. 选择性决定过渡态及键临界点（BCP）处的键电荷密度（ρ）。 b. 独立梯度模型-赫什菲尔德分析。 c. 埋藏体积分析。 d. 畸变与相互作用分析。缩写：G（吉布斯自由能）。

展望

该研究建立的钴催化配体调控策略，为多取代环烷烃的全立体异构体合成提供了普适性方案。其温和的反应条件、优异的官能团兼容性及克级规模可行性，为药物分子精准修饰与三维饱和骨架高效构筑开辟了新途径。

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！