撰文 | 楚雨荨
肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）在组织学上拥有多种上皮亚型，透明细胞肾癌（ccRCC）最为常见，占所有RCC的75%【1】。肉瘤样、去分化的肾癌（RCC with sarcomatoid dediffferentiation，sRCC）是一种较为罕见但极具侵袭性的类型，所占比例仅为5%，大约80%的sRCC患者确诊即为晚期【2】。sRCC对免疫检查点阻断（ICB）治疗具有较高的敏感性，同时其具有炎性的免疫微环境（PD-L1、效应T细胞标志物等），但对“侵袭性强、免疫响应性高”看似相悖的这一肾癌类型的认识仍不全面。
2025年 8 月 7 日， 美国 罗斯威尔公园综合癌症中 心 Jason B. Muhitch 和 Eric C. Kauffman 团队在 Cancer Cell 上发表了文章 Comprehensive tumor-immune profiling reveals mediators of paradoxical immune sensitivity in sarcomatoid renal cell carcinoma ， 该团队对透明细胞来源的sRCC和非肉瘤样的ccRCC肿瘤微环境进行了 单细胞 和空间层面的深度描绘，并在3,000余例不同RCC转录组队列中结果进行了交叉验证。
研究者们首先对688例ccRCC患者和134例scRCC患者的转录组数据进行加权基因共表达网络分析（WGCNA）、蛋白互作分析发现，T细胞受体信号转导与T细胞激活通路显著富集。为了进一步剖析肿瘤浸润T细胞（TILs）的差异，经病理学确认的sRCC（n = 8）和ccRCC（n = 7）样本进行筛选，并对已提前冻存、相应的接受了肾切除、未经治疗肿瘤样本的单细胞悬液通过33色标记的全光谱流式技术对淋巴细胞群体进行分型，结果显示CD8+ T细胞亚群中有3个亚群在sRCC中富集，并表达更高的抗原接触、激活和耗竭等标志物（CD45RO、CCR5、PD-1和TOX等）；在CD4+ T细胞亚群中有7个亚群在sRCC中富集，与CD8+ T类似，表达更高的激活和耗竭等标志物，且高表达CD25的调节性T细胞在sRCC中富集。
进一步，对sRCC（n = 10）和ccRCC（n = 8）进行单细胞RNA测序发现，sRCC中浆细胞更为丰富。在T细胞的分析中，sRCC样本增殖型（ MKI67 ）、干扰素刺激相关基因高表达型以及 CXCL13 高表达的T细胞亚群显著富集，其中 CXCL13 是sRCC CD8+ T细胞最显著富集的基因，该亚群在sRCC中占比更高。 CXCL13 高表达的现象在多个RCC患者队列中均有体现。分化轨迹分析得出与光谱流式一致的结论：ccRCC中T细胞多表达早期激活等特征，sRCC中T细胞表达效应功能和耗竭等标志物。
有意思的是，通过队列转录组数据，H&E、CD20和PNAd染色发现 sRCC样本检测到面积大于15,000 μm²的CD20+ B细胞密集聚集 （27/30）， 其中18例样本检测到同时表达PNAd， 结合空间转录组测序分析，表明三级淋巴结构（TLS）的富集。将 sRCC 分为TLS-high和TLS-low组 ，TLS-high能够预测ICB治疗反应：高TLS患者接受阿特珠单抗/贝伐珠单抗治疗的无进展生存期（PFS） 和 客观缓解率（ORR）显著延长 和 优于TLS-low 组， 然而，这一趋势在ccRCC人群以及 所有 研究队列 的 扩展分析中 均未显示 。scRNA-seq数据 显示 ，sRCC中CXCL13-CXCR5介导的CD8+ T细胞与B细胞间信号传递较ccRCC 中的显著 增强 并且 sRCC中与B细胞信号 、 免疫球蛋白生成相关通路显著富集 、 高表达免疫球蛋白基因的抗体分泌 B 细胞 在 sRCC 中 占比 （39.2%）比 ccRCC （4.4%） 高近10倍， 该比例与 CXCL13高表达CD8+ T细胞比例呈 正 相关 ，提示与sRCC中TLS的形成相关。 体外通过患者血清与肿瘤中的细胞孵育 ， 发现sRCC肿瘤细胞IgG结合显著升高，表明 体液免疫作为效应机制在sRCC中功能性富集。
另一方面，在髓系细胞的scRNA-seq分析发现， sRCC中的髓系细胞通过APRIL和BAFF信号 通路 促进B细胞成熟 较ccRCC更强 ， 提示 髓系细胞对B细胞介导免疫反应的促进作用。 同时，在sRCC中发现上皮-间充质转化（EMT）相关基因通路、与EMT相关、介导过渡金属（铁、铜）摄取的因子CD44和3个人类内源性逆转录病毒（hERV）的富集，为sRCC肿瘤特异适应性免疫机制和潜在新抗原靶点提供初步的线索。
最后，研究者们整合了scRNA-seq和多个队列中的转录组数据构建sRCC的特征基因集，并将10个特征基因定义为 去分化特征基因组 （ Genomic d edifferentiation s ignature, GDS ）。基于3000余例患者配对的临床转录组数据建立和验证：GDS评分对于sRCC鉴别灵敏度高达87%，无论有无肉瘤样病变，GDS均提示预后不良但对ICB治疗有较好响应的潜力。 GDS不仅能识别高侵袭性肿瘤患者，还提示高表达者更可能从ICB获益，而低表达者则更可能从抗血管生成治疗中获益。
综上， 本研究描绘了 “高侵袭性但免疫敏感性”（hyper-aggressive yet immune sensitive） 的肉瘤样肾癌肿瘤免疫微环境，sRCC中富集的淋巴细胞亚群最终通过广泛存在的三级淋巴结构整合，并建立了GDS作为sRCC的生物标志物。 未来在研究方法和分析上应更多地考虑炎性髓系细胞在sRCC中的作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.010
制版人： 十一
参考文献
1. Shen, C., and Kaelin, W.G., Jr. (2013). The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma. Semin. Cancer Biol. 23, 18–25. https://doi.org/10.1016/j.sem cancer.2012.06.001.
2. Blum, K.A., Gupta, S., Tickoo, S.K., Chan, T.A., Russo, P., Motzer, R.J., Karam, J.A., and Hakimi, A.A. (2020). Sarcomatoid renal cell carcinoma: biology, natural history and management. Nat. Rev. Urol. 17, 659–678. https://doi.org/10.1038/s41585-020-00382-9 .
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