RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常发生突变的致癌基因之一，驱动突变主要发生在甘氨酸12位点（主要是 D、V、C、R和S）、甘氨酸13位点（主要是C和 D）和谷氨酰胺61位点（主要是R和H） 。对于RAS突变驱动的肿瘤患者而言，未被满足的医疗需求范围仍然很大，仅在美国每年就有超过 20 万新发病例。如下图，RAS突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌这三种危及生命的肿瘤类型中占比显著，并且多种突变广泛分布于多种肿瘤类型中。

RAS的这些改变会破坏其内在的以及GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的 GTP 水解，加速GDP向GTP的核苷酸交换，导致RAS的状态向活性、致癌的结合 GTP 的 RAS (ON) 状态转变，激活下游效应蛋白和信号通路，最终导致细胞不受控制地增殖和存活。

针对KRAS G12C 突变体的选择性抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib取得了临床成功，它们靶向非活性的结合GDP的KRAS (OFF) 形式，在治疗KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中显示出治疗价值。然而，KRAS G12C 突变在RAS驱动的癌症中占比很小，这使得大多数RAS癌症患者没有靶向治疗选择。 针对这一需求，开发广谱RAS抑制剂成为重要方向。

daraxonrasib（RMC-6236）是一种强效的、口服生物利用度良好的、对突变型和野生型的 KRAS、HRAS 和 NRAS 同工型均具有选择性的非共价三复合物抑制剂。目前daraxonrasib已在肺癌、胰腺癌中开启III期临床研究，进一步明确daraxonrasib疗效。

肺癌

RASolve 301研究：是一项多中心、开放标签、随机对照的III期研究，旨在比较Daraxonrasib与多西他赛在既往治疗过的局部晚期或转移性RAS突变NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究计划入组420例患者，以1:1的比例随机分配接受daraxonrasib治疗或多西他赛化疗。研究已于2025年5月启动，计划2027年12月初步完成。主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

RASolve 301研究设计

纳入标准：

1. ≥18岁，PS评分为0-1分，存在可测量病灶，器官功能充足。

2. 经组织学确诊为局部晚期或转移性NSCLC，且无法接受根治性手术或放疗。

3. 既往接受过1-2线治疗，包括抗PD(L)-1类药物及铂类化疗。

4. 存在KRAS、HRAS、NRAS突变（G12X/G13/Q61位点）

排除标准：

1. 既往接受过RAS靶向治疗或多西他赛治疗。

2. 存在未治疗的中枢神经系统（CNS）转移。

3. 合并严重疾病（如严重心血管疾病、肺部疾病或胃肠道功能障碍）。

既往治疗疗效数据：NSCLC患者在二线及以上治疗中接受多西他赛的疗效：ORR为9.2%-14.7%、中位PFS为3-4.5个月、中位OS为9.1-11.8个月。在RAS突变NSCLC患者中的安全性和临床活性的1期数据。

剂量递增阶段：

入组患者特征：1）肿瘤类型：KRAS、HRAS、NRAS突变（G12X/G13/Q61位点）；2）排除人群：KRAS G12C突变NSCLC患者；3）120-220mg剂量组73例患者，中位年龄68岁，PS评分1分81%，中位治疗线数为2，脑转移26%，确诊时晚期为51%。

治疗相关不良事件：

120-220mg剂量组任意级别TRAE为97%（≥3级TRAE为16%），最常见的不良反应为皮疹、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、甲沟炎、AST升高和ALT升高，无4-5级不良反应。因不良反应，34%的患者暂停给药，中位暂停时间8.5天，21%的患者减量，4%的患者永久停药。

基于获益-风险比，最终选择Daraxonrasib 200mg作为三期研究剂量。

安全性1

安全性2

临床疗效：

入组的40例RAS G12X突变NSCLC患者，既往接受接受过1-2线治疗（含免疫治疗和铂类化疗），但均没有接受过多西他赛治疗，确认的客观缓解率（ORR）为38%，中位缓解持续时间（DoR）为15.1月，中位无进展生存期（PFS）为9.8月，中位总生存期（OS）为17.7月。

ORR和DoR

PFS和OS

胰腺癌

RASolute302研究：是一项全球多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在评估与研究者选择的标准化疗方案相比，使用daraxonrasib治疗是否能改善转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。入组患者为既往接受过一线基于5-氟尿嘧啶（5-FU）或吉西他滨方案治疗的转移性PDAC患者。研究计划入组460例患者，研究已于2024年10月启动，计划2026年06月初步完成。

研究设计以及入排标准↑

早期疗效数据→

新药研发进程

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