编者按
局部晚期错配修复缺陷结肠癌是一种具有独特免疫原性表型的恶性肿瘤，其对免疫检查点抑制剂高度敏感，但如何在保证疗效的前提下简化治疗、降低毒性并提高可及性，仍是临床亟需解决的关键问题。尽管双药免疫联合方案在dMMR结肠癌中取得了显著的病理缓解率，但较长的治疗周期和潜在的免疫相关毒性限制了其在更广泛人群中的推广应用。因此，探索更短程、单药的免疫治疗策略，对于优化治疗获益-风险比、减轻患者治疗负担具有重要意义。
帕博利珠单抗作为一种高选择性的PD-1抑制剂，已在多个瘤种中证实了持久的抗肿瘤活性。然而，单周期新辅助帕博利珠单抗在局部dMMR结肠癌患者中的疗效与安全性尚缺乏系统评估。基于此，丹麦研究者团队开展了一项全国性、多中心II期RESET-C试验，旨在评估单周期（4 mg/kg，每6周方案）新辅助帕博利珠单抗治疗I-III期dMMR结肠癌患者的病理完全缓解率、安全性及内镜反应评估的可行性。通过整合临床与病理终点，该研究试图为dMMR结肠癌患者提供一种更简化、高效且安全的术前治疗策略，并为未来探索器官保留及非手术管理路径奠定循证基础。近期，该研究结果正式发表于《Journal of Clinical Oncology》。
免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中展现出显著疗效，尤其在错配修复缺陷的结直肠癌中表现突出。对于局部进展期的dMMR直肠癌，免疫治疗已推动器官保留策略的发展，临床完全缓解率可达100%，部分患者因此避免了手术相关并发症。然而，在dMMR结肠癌中，免疫治疗的应用仍处于探索阶段，尤其是如何在保证疗效的前提下简化治疗、降低毒性、提高可及性，成为临床关注的焦点。已有的双药免疫方案（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）虽然病理完全缓解率高达68%，但治疗周期长、费用高。基于此，RESET-C试验旨在评估单周期新辅助帕博利珠单抗在I-III期dMMR结肠癌患者中的疗效与安全性，并探索内镜评估在非手术治疗路径中的潜在价值。
RESET-C是一项丹麦全国性、研究者发起的II期多中心单臂临床试验，共纳入85例局部dMMR结肠癌患者（中位年龄74岁，72%为女性）。入组患者接受单周期帕博利珠单抗治疗（4 mg/kg，最大剂量400 mg，每6周给药方案），治疗后3至5周内进行术前内镜活检并接受根治性手术。主要终点为病理完全缓解（pCR），定义为Mandard肿瘤退缩分级1级。次要和探索性终点包括主要病理缓解（MPR）（Mandard 1-2级）、安全性、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）及内镜反应评估。研究采用Simon两阶段最小极大设计，设定pCR率低于20%为无临床意义，显著性水平0.05，检验效能90%。最终84例患者纳入疗效分析。
· 研究结果 ·
在84例接受手术的患者中，pCR率为44%（37/84，95% CI：33-55%），MPR率为57%（48/84，95% CI：46-68%）。
按临床分期分析，I期患者的pCR率为67%，II期为56%，III期为33%，I-II期合并后的pCR率显著高于III期（61% vs 33%，P=0.02）。
中位随访18.4个月时，总生存率为98%，无病生存率为96%，仅1例患者出现异时性结肠病灶并接受全结肠切除术。
安全性方面，11%的患者发生3级不良事件，其中3例与治疗相关，无4-5级不良事件。术后30天内2例患者因手术并发症死亡（年龄分别为80和81岁）。
内镜评估方面，在76例患者中，内镜影像预测pCR的敏感性、特异性和准确性分别为77%、93%和86%，阳性预测值为90%。
术后活检预测pCR的敏感性、特异性和准确性分别为68%、75%和72%。循环肿瘤DNA检测显示，新辅助治疗后ctDNA阳性率从52.4%降至22.5%，但ctDNA阴性预测pCR的特异性仅为28%，提示单一血液标志物尚不足以替代病理评估。
RESET-C试验表明，对于局部dMMR结肠癌患者，单周期新辅助帕博利珠单抗治疗能够在近半数患者中实现病理完全缓解，且安全性可接受，尤其在早期（I-II期）患者中疗效更为显著。内镜评估具有较高的阳性预测价值，为未来筛选适合非手术管理路径的患者提供了可行工具。
尽管单周期方案在疗效上低于双药或长周期方案，但其简化治疗、降低毒性和医疗成本的潜力使其在特定人群中具有临床推广价值。未来需要进一步优化治疗与手术间隔时间，探索内镜和生物标志物联合指导下的个体化治疗策略，并推进针对高危或手术风险较高患者的器官保留研究。
参考资料：Gögenur I, Justesen TF, Tarpgaard LS, Bulut M, Hansen TF, Jensen LH, Rahr HB, Gögenur M, Kirkegaard T, Balsevicius L, Chieng M, Raskov H, Sørensen MKS, Petersen PC, Eriksen JR, Salomon S, Fiehn AK, Mikkelsen MD, Brandsborg S, Gotschalck KA, Emmertsen KJ, Ramlov A, Born PW, Thorlacius-Ussing O, Lauritzen MB, Olesen RK, Poulsen LØ, Lykke J, Schou J, Buskov L, Krarup PM, Andersen CL, Pallisgaard N, Pfeiffer P, Qvortrup C. Neoadjuvant Single-Cycle Pembrolizumab for Stage I-III MMR-Deficient Colon Cancer: The RESET-C Trial. J Clin Oncol. 2026 May 5:JCO2502274. doi: 10.1200/JCO-25-02274. Epub ahead of print. PMID: 42085635.
编辑：momo
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