糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）是2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）最常见的微血管并发症之一，也是全球终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）的首要病因，其发生 和 发展 均 受遗传因素 影响 ，但其关键遗传 致病 机制尚未得到 充分阐释 。
既往的糖尿病肾病（ DN ） 遗传学研究多基于临床表型定义的糖尿病肾脏疾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）队列开展。 但由于 DKD患者中常 合并 其他 类型 肾脏疾病，导致 研究 无法精准 解码 真正的DN遗传易感位点。此外，由于DKD队列缺乏精准的病理表型数据，对 已 发现的遗传变异与肾脏病理特征 之 间的 关联 ， 及其在DN致病机制中的确切作用认识 存在 不足。 并且， 现有DKD遗传学研究 大 多在欧美人群中进行， 导致 相关研究成果难以直接应用于中国人群。
因此 ，亟需 开展 基于肾脏活检确诊的中国人群DN精准表型队列 的 遗传学研究 ， 解析DN 真正的 遗传易感位点， 阐明其生物学意义， 并验证 关键位点的 致病 机制 ，从而 为理解DN发生发展 机理 ，制定 疾病防控 策略提供科学依据。
近日，东部战区总医院 ，国家慢性 肾病 临床医学研究中心 刘志红院士 团队 、上海交通大学医学院附属上海第六人民医院 贾伟平院士 和 胡承教授 团队、浙江大学良渚实验室 沈宁教授 团队 合作 在 Cell Reports Medicine 杂志上发表题为 Multimodal analysis stratifies the genetic susceptibility and reveals the pathogenic mechanism of kidney injury in diabetic nephropathy 的研究论文。 研究 联合国内12家单位，成功构建了目前最大规模、经肾活检 明确诊断 为DN的 精准表型 队列 。以此为基础， 绘制 了 中国汉族人群 DN患者遗传图谱， 发现了 10个新的DN 疾病 风险SNP位点 ；创新性的整合DN患者“基因型-肾脏基因表达谱-病理表型-临床表型”的多维度、多模态数据，全面 解析了 关键 致病遗传变异与 DN病理和 临床表型 的 关联 ，阐明其生物学意义 ； 揭示了 关键致病突变 加重 肾小管细胞 线粒体损伤促进DN发生发展 的关键 分子机制 。 这项 研究全面和系统的解读了 DN 的 遗传 发病 机制 ， 为未来 制定 疾病 关键防控策略和精准干预手段奠定了重要的理论 基础 。
图1 : 研究流程图 。
精准表型 增强DN遗传 变异 识别效能
研究团队 为 了 最大程度降低临床表型定义的DKD队列中难以避免的 其他肾脏疾病的 干扰，采用了严格的临床与病理表型筛选方案 ，其中 DN疾病组 仅纳入经肾脏病理活检 明确 诊断的 DN患者，并排除所有其他肾脏疾病 ； 糖尿病对照组 （ T2D组 ）则 筛选了 罹患2型糖尿病 10年以上，无微量白蛋白尿 且 肾功能正常的患者，并通过眼底 检查 排除了合并 糖尿病视网膜病变患者 ； 健康对照组 （ HC 组 ） 则 纳入无糖尿病及肾脏病病史的健康人群。最终， 该 研究共纳入2279例DN患者、3762例T2D患者和3970例健康对照者。 得益于这种严谨的表型分层策略， 该研究 将DN的遗传度由既往研究报道的10-12%提升至36.5-42 . 4%， 极大地增强了识别真正致病性DN遗传变异的能力 。
全面 系统 地 解析 了 DN遗传 发病 机制
研究 基于两阶段GWAS分析， 发现了 10个达到全基因组显著水平的DN遗传易感位点 ， 且 新发现位点与既往DKD GWAS研究结果存在 显著 差异 ，不仅 提示中国汉族人群 可能 具有独特的DN遗传易感背景，也有力地支持了精准 表型 DN队列在揭示核心致病 位点上 的优势 。 研究首次利用DN患者，T2D不合并微血管病变患者以及正常对照患者的组间GWASs结果比较分析，证实了DN疾病发生主要取决于肾脏对于损伤的易感性。利用 GWAS Catalog 通路富集分析 ，揭示了 DN遗传易感位点 相关基因 显著富集于免疫系统调节及代谢相关通路 。 相关结果为全面系统解析 DN 遗传发病机制 指明了方向 。
多模态分析 阐释易感位点 生物学意义
研究团队 充分 利用 了 DN组患者拥有完整肾脏病理数据的独特优势，在初步通过FINEMAP确定5个 潜在致病性基因突变位点 的基础上，创新性地进行了 “ 基因型- 肾脏组织基因表达- 病理表型-临床表型”的多模态数据整合分析。分析揭示了与其他肾脏病理指标相比，这5个关键位点的基因型与肾小管间质纤维化和小管萎缩 （ IFTA ）间 存在着最密切的关联。例如，携带rs75680863 （TCN2） 风险等位基因T的患者，其IFTA评分显著高于非携带者，且其肾小管间质 TCN2 基因表达水平也同步降低 。 由此可见， 多模态分析不仅从遗传关联的层面证实了肾小管损伤在DN发病中的核心地位，也为后续解析已鉴定遗传变异的致病机制提供了坚实的数据支撑 。
体内外研究解析 关键突变致病 机制
为了深度验证多模态分析筛选出的核心致病位点的生物学功能，研究团队聚焦 东亚人群高频携带（7.3%）的 TCN2 基因第2号外显子上错义突变rs75680863 （ c.230A>T, p.K77M ） 展开下游分子机制探索。通过构建 TCN2 基因 肾小管条件性 敲除小鼠及 TCN2 K77M点突变小鼠，并诱导其发展为糖尿病肾病模型，结合体外细胞实验， 揭示了 该基因突变会破坏线粒体结构稳定性与功能完整性，导致肾小管上皮细胞出现能量代谢障碍 ，加重高糖情况下 肾小管间质损伤并驱动DN发生发展 的分子机制 ， 这为未来开发相关靶向干预手段提供了理论基础 。
研究意义：从 遗传机制 解析 到 疾病 精准 防控
（1） 为 DN 遗传机制研究提供精准 方向
研究 基于大样本精准表型 DN队列 的GWAS研究， 鉴定 了 10个新的DN风险SNP位点 ， 并 开创性地绘制了 从遗传易感位点鉴定→ 肾组织基因表达 → 肾脏病理和临床表型的 全景图 谱 。结果 不仅填补了中国人群DN遗传数据空白，更为后续遗传机制研究提供了 高度可信的研究方向 。
（2） 为系统 解读 DN遗传 发病 机制提供框架
研究 通过 比较分析 DN患者， T2D 不合并 微 血管病变疾病对照以及正常人群 的组间 GWAS 结果 ， 全面 解析 了 DN复杂遗传病因 ，并揭示了免疫炎症和代谢异常驱动DN发生发展的 遗传学基础 ，为 更加系统的 解读 DN 遗传发病 机制 提供了 框架。
（ 3 ） 为 开发 DN 靶向干预 手段 提供依据
研究锁定 了 5个 关键潜在 致病 突变位点 ，并 首次证实 了 TCN2 （ p.K77M ） 这一关键 突变影响 线粒体功能 加重高糖情况下 肾小管 细胞损伤促进 DN进展 的机制 。 这 为靶向 TCN2 及其下游通路 开发 精准 干预手段提供了理论 依据 ，具有良好的临床转化价值 。
（ 4 ）为 制定 DN精准 防控 体系奠定基础
在本研究发现的 DN遗传易感位点 及其与临床和病理表型关联的基础上 ， 未来有望 通过整合核心位点 、关键分子通路，以及患者 病理和临床表型数据， 构建 多层次和多维度的疾病发生和预后预测 模型， 从而 实现对 DN 疾病 发生及进展风险的 精准防控 。
综上所述， 本 研究 在全面系统的解析 DN 遗传 发病机制 的基础上， 为 制定疾病精准 防控 策略和开发 靶向 干预手段提供了重要支撑。
东部战区总医院 国家慢性肾病临床医学研究中心 刘志红院士、 上海第六人民医院贾伟平院士 和 胡承教授 、 浙江大学良渚实验室沈宁研究员 为论文的共同通讯作者。东部战区总医院蒋松、贾晗颖、金立、侯庆和良渚实验室博士后 Md. Asif Ahsan 为 论文的并列第一作者。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2666-3791(25)00322-2
制版人：十一
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