摘要：带状疱疹（俗称 “缠腰龙”）是由水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的疾病，在 50 岁及以上人群中发病率高，可导致长期神经痛等严重并发症。目前已上市的重组糖蛋白 E（gE）亚单位疫苗 HZ/su 虽保护效果显著，但存在不良反应率高、成本高等局限。本文基于一项随机、活性对照、非劣效性试验（ChiCTR2300079076），解析新型gE-Fc 融合蛋白疫苗LZ901与 HZ/su 在 50 岁及以上健康成人中的表现。结果显示，LZ901 在诱导 CD4 + 和 CD8+ T 细胞反应方面不劣于 HZ/su，且 CD4 + 和 CD8+ T细胞应答率显著更高；同时，LZ901 的不良反应率显著低于 HZ/su，安全性更优。尽管 LZ901 诱导的抗体水平低于 HZ/su，但鉴于细胞免疫是带状疱疹保护的关键，其有望成为更安全、经济的替代疫苗，尤其适用于中低收入国家。

一、研究背景：带状疱疹的威胁与现有疫苗的局限1.1 带状疱疹：中老年人的 “隐形健康杀手”

带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）由水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）再激活引发。人初次感染 VZV 后会患水痘，病毒随后潜伏在背根神经节中，当机体免疫力下降（尤其是随年龄增长）时，病毒可再次激活，引发带状疱疹。

高风险人群：95% 以上的 50 岁及以上成人曾感染 VZV，终身患带状疱疹的风险高达 30%；80 岁以上人群的发病率可达 11.0 例 / 1000 人年，是普通人群的 2-3 倍。

严重并发症：最常见的是带状疱疹后神经痛（PHN），约 10%-18% 的患者会出现，表现为持续数月甚至数年的慢性神经痛，严重影响生活质量。

1.2 现有疫苗 HZ/su 的 “功与过”

目前全球推荐的带状疱疹疫苗是 HZ/su（商品名 Shingrix），其由重组 VZV 糖蛋白 E（gE）和脂质体佐剂 AS01B 组成，对 50 岁及以上人群的带状疱疹和 PHN 保护率超过 90%，且保护效果可维持 10 年以上。
但 HZ/su 存在明显局限：

不良反应率高：约 10% 的接种者会出现 3 级不良反应（如严重疼痛、高热），这与 AS01B 佐剂的强反应原性相关；

可及性低：生产成本高、产能有限，在中低收入国家（LMICs）难以普及。

1.3 新型疫苗 LZ901 的研发逻辑

为解决 HZ/su 的局限，研究团队开发了 LZ901—— 一种新型 gE-Fc 融合蛋白疫苗。其设计亮点包括：

抗原结构：由 4 个 VZV gE 结构域与双人类 IgG1 Fc 片段结合形成四聚体，可通过 Fcγ 受体（FcγR）增强抗原呈递细胞的识别与摄取；

佐剂选择：使用氢氧化铝佐剂，相比 AS01B 更安全，且成本更低；

前期基础：临床前研究和 Ⅰ/Ⅱ 期试验已证实其在 50-70 岁人群中具有良好的安全性和免疫原性，目前 Ⅲ 期试验正在进行中。

二、研究设计：头对头对比的 “严苛考验”2.1 试验基本信息

试验类型：随机、活性对照、非劣效性试验（注册号 ChiCTR2300079076）；

研究地点：中国无锡；

研究对象：300 名 50 岁及以上健康成人，均未接种过带状疱疹疫苗；

分组与接种方案：

LZ901 组（n=151）：接种 2 剂，间隔 30 天，每剂含 100μg gE-Fc 融合蛋白 + 氢氧化铝佐剂；

HZ/su 组（n=149）：接种 2 剂，间隔 60 天，每剂含 50μg gE+AS01B 佐剂。

2.2 研究对象基线特征

两组参与者的年龄、性别、 ethnicity、体重指数（BMI）及基础疾病（如高血压、糖尿病）分布均衡，确保了试验的可比性（表 1）。

平均年龄约 60.2 岁，50-59 岁人群占 50.7%，60-69 岁占 38.0%，70 岁及以上占 11.3%；

女性占 60.0%，汉族占 98.7%。

表 1 参与者基线特征

2.3 试验流程

试验共筛选 357 人，最终 300 人完成至少 1 剂接种并纳入安全性分析；279 人完成 2 剂接种并提供基线和接种后 30 天的血液样本，纳入免疫原性分析（图 1）。

（注：流程图展示了参与者从筛选、随机分组、接种到最终纳入分析的全过程，LZ901 组 151 人、HZ/su 组 149 人完成至少 1 剂接种，分别有 141 人和 136 人纳入免疫原性分析）

2.4 核心评价指标

主要免疫原性指标：接种第 2 剂后 30 天，能同时对 2 种及以上细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α、CD40L）产生阳性反应的参与者比例（即 gE 特异性 CD4 + 和 CD8+ T 细胞应答率）；

次要免疫原性指标：细胞因子阳性 T 细胞频率、抗 gE 抗体几何平均浓度（GMC）、抗体阳转率等；

安全性指标：接种后 30 天内的不良反应发生率（包括局部反应和全身反应）、严重不良反应（SAE）等。

三、核心结果：LZ901 的 “双重优势”—— 更强的细胞免疫与更优的安全性3.1 免疫原性：LZ901 在 T 细胞反应上全面领先（1）CD4+ T 细胞应答：应答率显著更高

CD4+ T 细胞是对抗病毒的 “主力军”，可通过分泌细胞因子协调免疫反应。结果显示：

LZ901 组 CD4+ T 细胞应答率为 83.0%（117/141），显著高于 HZ/su 组的 58.1%（79/136），差异达 24.9%（p<0.0001）；

各年龄亚组中，LZ901 的优势均显著，60-69 岁人群中应答率差异达 32.4%（90.4% vs 58.0%，p<0.0001）（表 2）。

（2）CD8+ T 细胞应答：优势更显著

CD8+ T 细胞是 “杀手细胞”，可直接清除被病毒感染的细胞。结果显示：

LZ901 组 CD8+ T 细胞应答率为 46.8%（66/141），而 HZ/su 组仅为 8.8%（12/136），差异达 38.0%（p<0.0001）；

50-59 岁人群中，LZ901 组应答率（49.3%）是 HZ/su 组（5.5%）的 9 倍（表 2）。

表 2 不同年龄组中 CD4 + 和 CD8+ T 细胞应答率对比

（3）细胞因子反应：LZ901 诱导更多元的免疫激活

细胞因子（如 IFN-γ、IL-2）是 T 细胞发挥功能的 “信号分子”。结果显示：

LZ901 组中，同时对 3 种或 4 种细胞因子产生反应的 CD4+ T 细胞比例更高；对 2 种或 3 种细胞因子产生反应的 CD8+ T 细胞比例也显著高于 HZ/su 组（图 2）；

接种后，LZ901 组 CD4+ T 细胞分泌的 IFN-γ 水平是 HZ/su 组的 1.2 倍（198.0 vs 165.0 个 / 10⁵ PBMC，p=0.0007），且 IFN-γ、IL-2 的升高幅度（较基线分别增加 2.7 倍、3.4 倍）大于 HZ/su 组（1.8 倍、2.7 倍）（图 3）；

CD8+ T 细胞分泌的 IFN-γ、IL-2 水平，LZ901 组均显著高于 HZ/su 组（如 IFN-γ：347.0 vs 213.0 个 / 10⁵ PBMC，p<0.0001）（图 4）。

图 2 细胞因子联合应答比例
（注：A、B 为 CD4+ T 细胞对不同数量细胞因子的应答比例，C、D 为 CD8+ T 细胞的应答比例，LZ901 组在多细胞因子联合应答上优势显著）

图 3 CD4+ T 细胞分泌细胞因子的频率
（注：箱线图展示接种前后 CD4+ T 细胞分泌 IFN-γ、IL-2 等细胞因子的水平，LZ901 组 IFN-γ 升高更显著）

图 4 CD8+ T 细胞分泌细胞因子的频率
（注：LZ901 组 CD8+ T 细胞分泌的 IFN-γ、IL-2 水平显著高于 HZ/su 组）

（4）抗体反应：HZ/su 诱导水平更高，但 LZ901 阳转率接近 100%

尽管细胞免疫是带状疱疹保护的核心，但抗体也有辅助作用。结果显示：

接种后，HZ/su 组抗 gE 抗体 GMC 为 66758.5 mIU/mL，显著高于 LZ901 组的 28930.6 mIU/mL（p<0.0001）；

但 LZ901 组抗体阳转率（定义为抗体水平较基线升高≥4 倍）达 98.6%，与 HZ/su 组的 100% 接近（表 3）。

表 3 抗 gE 抗体水平及阳转率

3.2 安全性：LZ901 不良反应率显著更低（1）总体不良反应：LZ901 仅为 HZ/su 的一半

LZ901 组不良反应发生率为 41.1%（62/151），而 HZ/su 组达 87.9%（131/149），差异近 47 个百分点（p<0.0001）；

3 级不良反应（需医疗干预的严重反应）：LZ901 组仅 0.7%（1/151），HZ/su 组为 6.0%（9/149）（表 4）。

（2）局部反应：疼痛、红肿更少见

局部反应（如注射部位疼痛、红肿）是疫苗常见反应，LZ901 的优势尤为明显：

注射部位疼痛发生率：LZ901 组 27.2% vs HZ/su 组 80.5%（p<0.0001）；

红肿发生率：LZ901 组 0.7% vs HZ/su 组 16.8%（p<0.0001）；

瘙痒：LZ901 组 0 vs HZ/su 组 14.8%（p<0.0001）。

（3）全身反应：发热、乏力风险大幅降低

全身反应（如发热、乏力）在 HZ/su 组更普遍：

发热发生率：LZ901 组 1.3% vs HZ/su 组 42.9%（p<0.0001）；

乏力发生率：LZ901 组 5.9% vs HZ/su 组 27.5%（p<0.0001）（表 4）。

表 4 不良反应发生率对比

（4）无严重疫苗相关不良反应

两组共 8 人报告严重不良反应（SAE），但均被判定与疫苗无关，说明两种疫苗的整体安全性可控。

四、为什么 LZ901 表现更优？—— 疫苗设计的 “科学密码”4.1 抗原结构：Fc 融合增强 T 细胞激活

LZ901 的 gE-Fc 融合结构是关键：gE 是 VZV 的核心抗原，而 Fc 片段可与抗原呈递细胞表面的 Fcγ 受体结合，促进抗原被 “吞噬” 并通过 MHCⅠ 类和 Ⅱ 类途径呈递 —— 这一过程能同时激活 CD4 + 和 CD8+ T 细胞，增强细胞免疫。

4.2 佐剂差异：氢氧化铝更安全，AS01B 强但反应大

LZ901 使用氢氧化铝佐剂：主要诱导 Th2 型免疫反应，虽抗体诱导能力较弱，但安全性高，不良反应少；

HZ/su 使用 AS01B 佐剂：含 TLR4 激动剂 MPL，可强烈激活免疫细胞，诱导高滴度抗体，但也导致更强的局部和全身反应。

4.3 免疫保护的核心：细胞免疫比抗体更重要

研究证实，细胞免疫（尤其是 T 细胞反应）是预防带状疱疹的关键—— 它能直接清除潜伏感染的神经细胞中的病毒，阻止病毒再激活；而抗体主要中和 extracellular 病毒，作用有限。因此，尽管 LZ901 的抗体水平较低，但其更强的 T 细胞反应足以提供有效保护。

五、研究意义与局限5.1 临床意义：为带状疱疹预防提供新选择

更安全：更低的不良反应率可提高接种意愿，尤其适合对疼痛、发热敏感的老年人；

更易普及：氢氧化铝佐剂成本低、产能易扩大，有望降低疫苗价格，提高中低收入国家的可及性；

潜力巨大：Ⅲ 期试验若证实其保护效果不劣于 HZ/su，可能成为全球带状疱疹防控的 “新标杆”。

5.2 研究局限

随访时间短：仅评估了接种后 30 天的免疫反应，长期保护力（如 5 年、10 年）需进一步验证；

老年样本量小：70 岁及以上人群仅 34 人，结果对高龄人群的适用性需谨慎解读；

未纳入免疫低下人群：免疫功能受损者（如肿瘤患者、器官移植者）是带状疱疹高风险人群，但本研究未纳入，需后续研究补充。

六、总结

这项头对头试验证实，新型带状疱疹疫苗 LZ901 在 50 岁及以上人群中展现出优异的免疫原性和安全性：其诱导的 CD4 + 和 CD8+ T 细胞反应不劣于现有疫苗 HZ/su，且应答率显著更高；同时，不良反应率不到 HZ/su 的一半，安全性优势明显。尽管 LZ901 的抗体水平较低，但基于细胞免疫在带状疱疹保护中的核心作用，其有望成为更安全、经济的替代疫苗。随着 Ⅲ 期试验的推进，LZ901 或将为全球带状疱疹防控带来新突破，尤其为中低收入国家提供可及性更高的保护选择。

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