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近年来，ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗持续革新，靶向治疗不断迭代，为患者带来了更长、更高质量的生存，推动疾病管理稳步迈入“慢病化”管理新时代。作为新一代ALK-TKI，洛拉替尼凭借卓越的疗效优势，重塑了ALK融合基因阳性晚期NSCLC的治疗格局，逐渐走向“临床治愈”，现已成为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗优选，同时也是既往第一/二代ALK-TKI耐药后的重要后续选择。CROWN 研究 5 年长期随访数据以前所未有的全身疗效及颅内疗效牢了洛拉替尼一线优选方案的地位，而2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的CROWN事后分析则为其长期获益提供了更为坚实的循证支持。基于此，医学界肿瘤频道特邀请浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授就洛拉替尼最新研究进展做深入解读，以期为临床治疗策略提供前沿参考。
洛拉替尼深度缓解驱动PFS提升，助力ALK阳性NSCLC长生存
方勇 教授
CROWN研究的5年随访结果显示，洛拉替尼组的中位无进展生存期（mPFS）已超过60个月，至今仍未达到，5年PFS率高达60%，创下了目前已知单药靶向治疗晚期NSCLC中报道的最长PFS记录。基于多模型预测，洛拉替尼一线治疗的mPFS有望延长至8-10年，为患者带来长生存期待 [1]。CROWN研究进一步的事后分析揭示了长生存背后的一个关键因素—肿瘤深度缓解。既往研究显示，转移性NSCLC患者接受靶向治疗后的缓解深度（ DepOR ）可能与其生存结局相关[2]。在本次CROWN研究的分析中[3]，洛拉替尼组共纳入142例（95%）可评估DepOR的患者，评估其DepOR与人口统计学特征、基线肿瘤特征、PFS以及基于ctDNA的生物标志物之间的关联性。按照DepOR将患者分为3组，每组DepOR分别为0%-50% (n=29)，50%-75% (n=65)，75%-100% (n=48)。总体来看，80%的患者（n=113）靶病灶缓解深度超过了50%，显示洛拉替尼能够在大多数患者中诱导病灶明显缩小，从而为患者筑牢了持久疾病控制和长期生存的基础。
值得注意的是，不同DepOR组的基线人口学及肿瘤特征较为相似，而DepOR较高的患者群体中基线存在脑转移者比例更高，但这些患者仍然获得显著延长的PFS，提示洛拉替尼不仅能实现深度缓解，亦能有效控制颅内病灶。关键的结局关联分析进一步表明，DepOR与PFS密切相关。DepOR >50%–75%组和>75%–100%组的患者中位PFS均未达到(NE)，相较于DepOR 0%–50%组，其疾病进展或死亡风险分别降低了61%（HR=0.39,95% CI, 0.21–0.73）和75%（HR=0.25,95% CI, 0.12–0.53），呈现出缓解程度越深，患者生存获益越强的趋势。
此外，在128例筛查阶段收集到的血浆样本中，虽然检测到21%的EML4::ALK V1/2长变体，13%的EML4::ALK V3短变体，但根据不同DepOR进行分组后，未观察到各组间ALK变体亚型的差异。同时，在不同DepOR组中，基线筛查时和第4周的循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化显示，不同DepOR组ctDNA清除状态之间也无明显差异。这些发现表明，在接受洛拉替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，靶病灶缓解深度越高，PFS越长，且无论患者基线是否存在脑转移、携带何种ALK变体亚型或ctDNA状态，DepOR都可能作为预测洛拉替尼长期疗效的独立指标，为临床治疗决策提供了新的参考依据。
颅内疗效持久，延缓颅内进展，有效预防新发脑转移
方勇 教授
脑转移一直是 ALK阳性NSCLC治疗的难点，长期制约着患者的生存获益。洛拉替尼凭借其特殊的大环 酰胺结构，较小的分子量及较低的P糖蛋白外排倾向，有效穿透血脑屏障，针对颅内病灶发挥“治疗与预防”的双效特长，在CROWN研究五年随访中展现了突破性的中枢神经系统(CNS)保护效能，为脑转移防治树立了新标杆。
在基线脑转移可测量的患者中，洛拉替尼一线治疗的颅内客观缓解率（ORR）高达92%，58%的患者实现颅内病灶完全缓解，且随访5年中位颅内缓解持续时间尚未达到[4]。在基线无脑转移患者中, 洛拉替尼展现出卓越的预防保护作用，一线治疗5年脑转移累积发生率仅5%，5年无颅内进展率高达96%，且2-5年的无颅内进展率均为96%，基线无脑转移的114例患者仅4例在治疗前16个月内出现颅内进展，2-5年无新增脑转病例，颅内进展或死亡风险降低95%（HR=0.05，95%CI 0.02-0.13），在CROWN研究亚洲亚组中，洛拉替尼在基线无脑转移的患者中更是达到了5年脑转移累积发生率0%的优异表现[5]。这一系列数据不仅证实了洛拉替尼针对CNS病灶的卓越疗效，更凸显了其在预防脑转移方面的独特价值。其"治疗+预防"的双重保护模式，为ALK阳性NSCLC患者提供了全程的中枢保障。
洛拉替尼用药安全性全程可控，专家共识增添长期治疗信心
方勇 教授
洛拉替尼长期使用的安全性优势，是保障患者持续获益的 重要支撑。CROWN研究数据显示[4,5]，洛拉替尼的安全性表现稳定，因治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的比例仅5%，低于二代ALK-TKI，长期使用耐受性良好；5年随访亚洲亚组的安全性与全球人群一致，未观察到新的安全信号，且常见不良事件总体可管可控。
从不良反应特性上看，洛拉替尼相关AE主要为1-2级，且大部分AE可通过剂量调整得到很好控制缓解。常见不良反应包括高脂血症、水肿、体重增加，其中水肿、体重增加是ALK-TKI类药物共性不良事件。
针对这些可预见的AE，临床已建立起较为成熟、系统的管理路径与专家共识，覆盖基层到多学科协作的不同场景，通过剂量调整、对症支持等标准化干预手段，洛拉替尼相关不良事件可得到妥善控制[6-8]。以高脂血症为例，其典型发生的中位时间约为起始治疗后15天，通常经实验室检测发现，但大多数病例可通过常规降脂方案（他汀类或贝特类药物）得到有效控制，且未见心血管不良事件发生率及严重程度增加[4]。在保持洛拉替尼治疗持续性的前提下，临床有充裕的时间通过药物干预管理血脂水平。另外，CNS AE并不常见且多为1-2级，中国人群CNS AE发生率约为6.4%，低于全球人群，且大部分无需干预可恢复正常[5]。
总之，洛拉替尼不良反应谱清晰可控，在权威的专家共识支持下，临床医生可以通过早期识别、鉴别诊断、对症处理与必要的剂量调整来有效维持治疗的连续性与疗效。基于其明确的安全性特征和管控策略，洛拉替尼为ALK阳性晚期NSCLC患者提供了一条兼顾优异疗效与长期耐受性的可持续治疗路径。
总结
洛拉替尼正在重新定义ALK阳性晚期NSCLC的治疗范式，凭借其卓越的缓解深度和持久的颅内疗效，赋予了患者更多迈向高质量长生存的可能；可控的安全谱系和成熟的管理策略，不仅确保了疗效的持续性，更有利于推动疾病逐渐走向“临床治愈”。未来，随着多学科协作和标准化安全管理的持续完善，也将为靶向药物的长期应用提供更为坚实的支撑，促进ALK阳性NSCLC患者实现更长久、更高质量的生命延续。
专家简介
方勇教授
博士，主任医师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 科室副主任
浙江省抗癌协会青年理事会秘书长；杭州临床肿瘤研究会秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主委
浙江省抗癌协会多原发及不明来源肿瘤专业委员会主任委员
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专业委员会副主委
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员
中国抗癌协会（CACA）CMUP常委
中国抗癌协会（CACA）靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
浙江省数理医学会理事
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
参考文献：
[1]Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.
[2]McCoach CE, et al. Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with a targeted therapy or immuno- therapy. Ann Oncol. 2017;28(11):2707-2714.
[3]Campelo RG, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl): 8589-8589
[4]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.
[5]Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.
[6]周清, 等.洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识.中国肺癌杂志,2022,25(08):555-566.
[7]中国医药教育协会肺部肿瘤专委会, 等.多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识.癌症,2024, 43(07):311-327.
[8]北京肿瘤防治研究会. 洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）. 中华肿瘤杂志,2025,47 (6):443-455.
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