疫苗前沿 | 全球结核病疫苗研发进展

引用格式：王歆尧,姜美丽,庞元捷,等.全球结核病疫苗研发进展[J].中华流行病学杂志,2025,46(8):1473-1479.DOI：10.3760/cma.j.cn112338-20241217-00806.

作者：王歆尧，姜美丽，庞元捷，孙点剑一，余灿清，王岚，吕筠，李立明

摘 要

目前全球结核病负担依旧较重，新型结核病疫苗是实现WHO“终止结核病”策略目标的重要途径。近年国内外结核病疫苗研发工作均取得了一定进展，应用场景和技术路线均实现了一定程度的突破，多种新型疫苗进入了Ⅲ期临床试验。本文总结了国内外重点在研结核病疫苗的临床试验信息，介绍其中较有前景上市或为未来疫苗研发工作提供启示的6种产品，并剖析了目前新型结核病疫苗研发面临的困境，对未来结核病疫苗研发工作作出了展望。

【关键词】结核病；新型结核病疫苗；研发进展；创新

前 言

结核病是结核分枝杆菌（Mtb）所致的一种慢性传染病［1］。根据WHO《2024年全球结核病报告》发布的数据，2023年全球因结核病死亡人数约为125万，超过了新型冠状病毒感染所致的死亡人数，标志着结核病重新成为全球由单一传染性病原体导致死亡的主要原因［1-2］。结核病共病问题也亟待关注，HIV感染、糖尿病等共病会影响结核病患者的治疗和预后［3］。

结核病的筛查诊断技术和药物治疗方案已取得长足进步，2022年全球新发结核病病例的治疗成功率达88%［1］。但事实上，结核病诊疗仍面临诊断流程较复杂、治疗所需周期长、治疗依从性差等问题。治疗不规范会进一步诱使Mtb产生耐药性，治疗成功率下降，2022年全球使用二线药物治疗耐药结核病成功率仅为63%［1］。耐药结核病的流行对结核病的诊疗和管理提出了新的挑战［4］。仅依靠药物治疗并不足以应对结核病，药物治疗与免疫预防相结合才是应对结核病更好的方法。

1921年，法国细菌学家Calmette与Guérin研制的卡介苗（BCG）首次应用于人类［5］。目前BCG被许多国家纳入免疫接种计划，但仍存在一些局限性［6-7］。接种BCG的保护效力并不稳定，这可能与制备菌株发生的突变有关［8］，且无法实现终身免疫。大规模Meta分析发现，新生儿时期接种BCG对结核病的保护作用可持续近10年，后随接种者年龄的增长而逐渐减弱，意味着BCG主要对新生儿和学龄儿童发挥保护作用，对成年人及老年人的保护作用则不足［7， 9-11］。BCG复种的有效性存在争议，WHO不推荐通过复种BCG来预防结核病［12］。因此，新型结核病疫苗的研发迫在眉睫。

一、

结核病疫苗研发重点方向

1.应用场景：

当前在研疫苗可分为暴露前预防性疫苗、暴露后预防性疫苗、治疗性疫苗3类。

（1）暴露前预防性疫苗：

在机体首次接触Mtb之前接种，通常是婴儿出生后立即接种。暴露前预防性疫苗既可以是初种疫苗，如现有的BCG，也可以是加强或复种疫苗［13］。需要特别重视此类疫苗在特殊人群（如HIV感染者）中的安全性。

（2）暴露后预防性疫苗：

在机体已暴露于Mtb后接种［14］，保护处于Mtb潜伏感染（LTBI）状态的青少年和成年人，弥补BCG对已感染Mtb人群无效的缺陷［15］。

（3）治疗性疫苗：

在机体感染Mtb后接种，用于活动性结核病的加强治疗、标准治疗后预防复发以及防止LTBI进展为活动性结核病［13］。根据2018年WHO拟定新型结核病疫苗的首选产品特性，结核病治疗性疫苗应追求3个目标：

①在完成一个完整疗程的药物治疗后，能降低结核病的复发率；

②提高治愈率，特别是提高耐多药和广泛耐药结核病的治愈率；

③缩短治疗时间或减少药物用量，提高依从性，减少耐药菌株的产生。

WHO还指出，治疗性疫苗的目标人群应为所有结核病患者，包括各种结核病共病患者，这对疫苗的安全性提出了更高的要求［16］。

2.技术路线：

当前在研结核病疫苗可分为蛋白/佐剂亚单位疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗、减毒活疫苗和mRNA疫苗5类。2022年9月，BioNTech公司注册了mRNA结核疫苗——BNT164a1/b1的Ⅰ期临床试验［17］，标志着mRNA疫苗研发技术开始应用于结核病疫苗研发。

蛋白/佐剂亚单位疫苗基于1种或多种蛋白质抗原构建，常与佐剂一起施用以提高保护效力。蛋白/佐剂亚单位疫苗可作为暴露前和暴露后预防性疫苗，在接种BCG后作为加强针接种，增强BCG的保护效力或延长BCG的保护时间，但作为治疗性疫苗的价值仍有待评估［18］。目前处于临床试验阶段的亚单位疫苗包括H56：IC3、ID93+GLA-SE和M72/AS01E等。M72/AS01E受到关注较多，由2种Mtb抗原（Mtb32A和Mtb39A）的重组蛋白M72与佐剂系统AS01联合组成，用于成年人的结核病预防，在已完成的Ⅱa期临床试验中表现良好［19］。

病毒载体疫苗基于重组病毒载体构建，不需要佐剂就能诱导先天和适应性免疫反应，是免疫原性较强的疫苗种类［18］。病毒载体疫苗正被开发为暴露前和暴露后预防性疫苗。减毒病毒在人体内无法复制，但可通过基因修饰将编码重要抗原的基因传递到人体细胞中，表达特异性抗原。抗原被释放出细胞，激活人体适应性免疫系统，产生强烈且持久的CD8+T和CD4+T细胞反应［20］。病毒载体疫苗的局限性在于机体易对载体产生免疫力，可能限制之后的加强针接种［18］。

灭活疫苗使用灭活的完整分枝杆菌或分枝杆菌的细胞壁提取物作为抗原，能诱发机体对多种Mtb抗原的免疫反应，覆盖的抗原表位范围更广［18］。目前在研的新型灭活疫苗包括RUTI（由Mtb细胞壁合成）、微卡（基于母牛分枝杆菌）、DAR-901（基于奥布分枝杆菌）等［21］。前两者主要被用作治疗性疫苗，缩短活动性结核病的药物治疗时间；DAR-901则兼有预防和治疗2方面的作用。

减毒活疫苗使用发生变异而毒性减弱的菌株作为抗原，诱发机体的免疫反应。由于减毒活疫苗的抗原组成与Mtb最为接近，很难在机体产生免疫反应后再次发生作用，所以最初仅作为初次接种的暴露前预防性疫苗被开发，用于在新生儿中“替代”BCG。目前正在评估其用于成年人暴露后预防性疫苗的可行性［18］。减毒活疫苗的开发路线较为成熟，VPM1002（重组BCG）和MTBVAC（人Mtb减毒活疫苗）目前均处于Ⅲ期临床试验阶段。2023年上半年，德国政府宣布将在5年内向国际艾滋病疫苗行动组织提供920万欧元，以推进MTBVAC的后期开发［17］。

mRNA疫苗不改变机体原始基因组，无需进入细胞核就可以在胞质内翻译出抗原蛋白发挥功能。构建mRNA疫苗通常需要人工合成所需抗原的mRNA，使用载体将mRNA递送至细胞内，实现抗原在人体内的表达［22］。相较于传统方式制备的疫苗，mRNA疫苗一般有着更好的保护效力，但这一技术路线尚未在结核病疫苗研发中得到广泛应用。BNT164疫苗是首次使用mRNA技术进行研发的结核病疫苗。2022年9月，BioNTech注册了BNT164a1/BNT164b1的Ⅰ期临床试验；2023年4月，该试验正式启动。

二、

全球结核病疫苗研发现状

1.研发管线：

根据Stop TB partnership官方网站的疫苗研发管线数据、TAG发布的2023年结核病疫苗管线报告、clinicaltrials.gov提供的相关信息和相关文献综述，截至2024年8月，全球共有18种重点在研结核病疫苗，临床试验阶段情况见图1［23］。6种处于临床Ⅰ期（BNT164a1、BNT164b1、Ad5 Ag85A、H107e/CAF10b、TB/FLU-04L、TB/FLU-05E），3种处于临床Ⅱa期（AEC/BC02、ID93+GLA-SE、ChAdOx1.85A+MVA85A），3种处于临床Ⅱb期（RUTI、DAR-091、H56：IC31），6种处于临床Ⅲ期（GamTBvac、M72/AS01E、MIP、MTBVAC、VPM1002、BCG复种）。

截至2024年8月，重点研发的18种结核病疫苗中已有11种汇报了最新的临床试验结果见表1。M72/AS01E的Ⅱb期临床试验汇报了保护效力，Ⅲ期临床试验已于2024年3月正式展开。其余疫苗大多仅汇报了安全性和免疫原性。RUTI的临床试验结果显示，RUTI在HIV阳性人群中的免疫原性低于HIV阴性人群。

中国研发的新型结核病疫苗相对较少，共5种，适应证和覆盖人群与国外较为一致，详细信息见表2［34-36］。微卡是首个用于预防LTBI者发病的免疫制剂［26］，已于2021年6月在中国获批上市。微卡既可以作为暴露后预防LTBI者发病的预防性疫苗接种，也可以作为治疗性疫苗用于结核病药物治疗的辅助治疗。采用微卡相近菌株的口服制剂已于患有药物敏感结核病、耐药结核病、结核病合并HIV感染的受试者中完成Ⅲ期临床试验［随机对照试验（RCT）编号：NCT01977768］，安全性与有效性均已得到证实［17， 37］。

2.重点疫苗研究结果：

（1）M72/AS01E：

为蛋白/佐剂亚单位疫苗，主要用于预防LTBI者发病，被认为是最有可能继BCG之后正式投入使用的结核病疫苗。Ⅱa期临床试验（RCT编号：NCT01755598）已于2018年11月在南非、肯尼亚和赞比亚完成。该试验共招募了3 575名18~50岁、HIV阴性、处于LTBI状态的成年受试者，按1∶1的比例随机分配到试验组和对照组，分别给予2剂M72/AS01E或安慰剂（2次接种间隔1个月），随后进行3年的随访，结果显示，M72/AS01E能够引发免疫反应，防止LTBI进展为肺结核的保护效力可以持续3年以上，未观察到涉及疫苗安全性的不良反应［18-19］。比尔及梅琳达·盖茨医学研究所拟于非洲和东南亚60个试验点开展Ⅲ期临床试验（RCT编号：NCT06062238），评估M72/AS01E在青少年和成年人中肌内注射的保护效力、安全性和免疫原性。2024年8月，该试验计划共招募20 000名受试者，分为干扰素-γ释放试验（IGRA）阳性或阴性、HIV感染者3个队列进行研究。

（2）Ad5 Ag85A：

为病毒载体疫苗，以Ad5人类腺病毒作为载体，主要通过Mtb的Ag85A抗原诱发免疫反应。Ⅰb期临床试验（RCT编号：NCT02337270）于2021年9月完成，在31名18~55岁、接种过BCG的健康成年人受试者中评估了Ad5 Ag85A通过吸入气雾剂（鼻喷）或静脉注射2种给药方式的安全性和免疫原性。试验结果表明，鼻喷方式给予腺病毒载体疫苗引发呼吸道黏膜免疫反应是安全有效的［27］。

（3）ChAdOx1.85A+MVA85A：

ChAdOx1.85A和MVA85A均为病毒载体疫苗。MVA85A最初被开发用于BCG的加强免疫，但临床试验结果与动物试验相差较大［38］。近年的试验表明，其他疫苗初免疫后使用MVA85A进行加强针接种的效果可能较好，尤其是ChAdOx1.85A+MVA85A方案。Ⅰ期临床试验（RCT编号：NCT01829490）已证明该方案的安全性和免疫原性［39］。Ⅱa期临床试验（RCT编号：NCT03681860）通过ChAdOx1.85A+MVA85A和BCG复种的直接对照发现前者诱导的Ag85A特异性反应更强，同时也佐证了该方案的安全性［28］。

（4）DAR-901：

为灭活疫苗，由SRL-172改良而来。SRL-172是一种灭活非Mtb疫苗，Ⅲ期临床试验中被偶然发现可能对结核病有保护作用［40］。DAR-901的Ⅱb期临床试验（RCT编号：NCT02712424）已在坦桑尼亚完成，对667名IGRA阴性且接种过BCG的受试者接种了3剂DAR-901（每次接种间隔2个月），如受试者出现IGRA阳性则退出试验。结果证明，3剂DAR-901安全且受试者耐受性良好，对预防IGRA转阳无明显效果，但对Mtb早期分泌抗原6（ESAT-6）的反应性显著增加。DAR-901对结核病预防的有效性需进一步评估［29］。

（5）MTBVAC：

为减毒活疫苗，是目前唯一直接使用人Mtb制备的减毒活疫苗。最新有结果汇报的试验为在南非进行的Ⅰb/Ⅱa期临床试验（RCT编号：NCT02729571）。该试验建立了独立的成年人和婴儿队列：先在成年人队列中验证MTBVAC的反应原性和安全性；后在36名婴儿受试者中接种BCG和不同剂量的MTBVAC。结果表明MTBVAC具有可接受的反应原性，能在婴儿体内诱导持久的CD4+细胞反应，有进一步试验的价值［32］。Ⅲ期临床试验（RCT编号：NCT04975178）已于2022年9月在非洲撒哈拉以南开展，计划招募7 120名受试者，主要评估MTBVAC在新生儿中的安全性、免疫原性以及相比BCG的保护效力强弱。

（6）BNT-164a1/BNT-164b1：

BNT-164a1和BNT-164b1均为mRNA疫苗。Ⅰa期临床试验（RCT编号：NCT05537038）于2023年4月在德国开展，计划在120名IGRA阴性且幼年接种过BCG的受试者中评估安全性，同时探索合适剂量。Ⅰb/Ⅱa期临床试验（RCT编号：NCT05547464）于2023年7月在南非开展，计划于732名接种过BCG的HIV阴性和阳性人群中评估安全性、反应原性和免疫原性。2项试验均由BioNTech与比尔及梅琳达·盖茨基金会合作启动。

三、

结核病疫苗研发工作面临的困难

新型结核病疫苗的研发工作长期受到国内外的广泛关注。自2012年以来，全球已经有超过23种新型疫苗处于临床试验阶段，50多种潜在候选疫苗处于发现阶段［41］。但要实现WHO提出的“终止结核病”战略，当前新型结核病疫苗研发工作仍略显不足。主要问题包括新型结核病疫苗本身研发困难、对疫苗应用场景和有效性的要求提高、缺乏统一高效的评价标准、缺少投资动机导致的研究经费严重不足等。

1.研究设计：

新型结核病疫苗的临床试验设计难度较大，成本较高。动物模型不能完全预测疫苗对人类的保护作用，如MVA85A在临床试验中的表现与动物试验差别巨大，结核病疫苗的保护作用必须经有受试者参与的临床试验验证［38］。进入到临床试验后期，研究者往往需要更大的样本量来避免结果的偶然性，这给试验的研究设计、管理能力和成本带来了更大的挑战。

2.应用场景：

结核病防控现实对结核病疫苗的泛用性和有效性提出了更高的要求。首先，新疫苗需要适配更多的应用场景。随着LTBI和耐药结核病负担的加重，对暴露后预防性和治疗性疫苗的需求不断增加。其次，结核病疫苗需要覆盖的人群也不断扩大，越来越多的新型疫苗将HIV感染者等结核病重点防控人群纳入接种人群并进行相关试验。最后，BCG的存在对新型预防性疫苗的保护效力提出了更高的要求：新疫苗应能够弥补BCG的缺陷，提供更长久的保护作用［18］。这些要求进一步加大了新型结核病疫苗研发的难度。

3.有效性评价：

结核病候选疫苗不断增多，需要更统一高效的指标对疫苗的有效性进行评价。IGRA阳性转化率是免疫原性常用的评价指标，但用于暴露后预防等应用场景有效性评价的可行性仍有待研究［42］。治疗性疫苗的评价则更加复杂：治疗过程的各项标准难以统一，存活率、复发率等评价指标的收集耗时久且随访成本高等。随着结核病疫苗的应用场景愈加广泛，单一的标准已难以全面地评价所有结核病候选疫苗，但评价指标过于繁杂也会导致候选疫苗的筛选难度增加。因此，需要进一步完善新型结核病疫苗有效性的评价体系。

4.研究经费：

资金短缺是全球结核病产品研发的主要阻碍，严重的资金不足导致许多临床试验进展缓慢甚至停滞［18］。TAG自2005年起监测的全球结核病投资数据显示，直至2021年全球结核病研究经费才突破10亿美元，2022年仍保持这一投资水平［43］。这一数额远低于2018年《联合国结核病问题政治宣言》中提出的每年20亿美元的筹资目标。若将通货膨胀考虑在内，2018年以来实际投入结核病研发的资金甚至有所减少［43］。

缺少投资动机是资金短缺的主要原因。近年来，随着WHO“终止结核病”等战略的推行，全球结核病发病率显著下降，从2000年的184/10万降至2023年的134/10万［1］，大多集中在第三世界国家。WHO《2024年全球结核病报告》数据显示，2023年东南亚地区（45%）、非洲地区（23%）和西太平洋地区（18%）的结核病估算新发病人数占全球的85%以上［1］。全球整体的结核病新发病例逐年减少，加之结核病高发地区有限的支付水平，导致研发结核病相关产品的经济效益有限。私营企业的研发热情相对较低，结核病研究资金主要来源于公共部门和慈善机构。政策治疗研究2022年发布的G-FINDER年度报告显示，在过去10年中，高收入国家的结核病相关研发资金约63%来自公共部门，约20%来自慈善机构，仅有约14%来自私营制药和生物技术公司［44］，而后者才是进行新型药物和疫苗研发的主力。相比于药物，新型结核病疫苗研发难度更大，更难快速取得经济效益，投资动机进一步减弱。据TAG报告，2022年投入结核病研究中的每1美元平均仅0.13美元用于疫苗的研发［43］。

四、

总结与展望

结核病仍是困扰全球的重大公共卫生问题，新型结核病疫苗可能在未来的结核病防控工作中发挥重要作用。目前结核病疫苗研发着重于拓展应用场景，包含暴露前预防性、暴露后预防性以及治疗性疫苗。研发工作同时也在技术路线上寻求突破，除传统的病毒载体疫苗、蛋白/佐剂亚单位疫苗、减毒活疫苗和灭活疫苗外，采用了mRNA技术的新疫苗也进入研发阶段。M72/AS01E、MTBVAC以及采用mRNA技术的BNT164a1/BNT164b1等候选疫苗前景均值得期待。

新型结核病疫苗研发工作仍然面临着挑战，核心的问题是缺乏投资动机导致的资金短缺。疫苗研发周期长、研发难度较大同样也是制约新型结核病疫苗研发的壁垒。可从以下3个方面解决这些问题：

①保证研发资金的供给，由国家财政为结核病疫苗研发提供部分经费支持，营造高质量的结核病疫苗研发和创新环境，提高企业和临床试验机构的参与度；

② 加强国际合作，进行多中心的临床试验，从而扩大样本量，降低研发难度；

③开阔研发思路，在条件允许的情况下进行多方位探索，积极从既往的研发工作中汲取灵感。如MVA85A单独使用效果不佳，但作为ChAdOx1.85A的加强免疫则效果较好；DAR-901的原型起初并非设计用于结核病的预防等。

随着耐药结核病的流行，疫苗在结核病防控工作中的作用愈发受到重视。全球新型结核病疫苗投入临床试验开发，取得了一系列成果。中国在研结核病疫苗种类较少，技术路线覆盖不够全面，应得到更多重视。国家卫生健康委、国家疾病预防控制局等部委于2024年11月28日发布的《全国结核病防治规划（2024-2030年）》强调：“要跟进国内外结核病新疫苗研发进展，支持新药、新疫苗的注册”［45］。期待新型结核病疫苗在不远的将来正式投入使用，助力“终止结核病”策略的实现。

参考文献

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撰写| 中华流行病学杂志

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice