在癌症免疫治疗领域，科学家们一直致力于解除肿瘤微环境的免疫抑制状态。然而，大多研究聚焦于肿瘤局部（即肿瘤微环境），但一个关键问题是：肿瘤微环境的免疫抑制细胞从何而来？2025年9月，Nature 杂志发表题为Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours的论文，揭示了肺癌通过远程操控骨髓造血，维持免疫抑制的新发现。
1、肿瘤的"远程操控"：从骨髓源头开始。 这项由西奈山伊坎医学院Miriam Merad教授领导的研究发现，肺肿瘤通过改变骨髓髓系祖细胞的表观遗传状态，使其分化为具有免疫抑制功能的巨噬细胞。这些被"策反"的免疫细胞随后进入肿瘤微环境，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。研究人员通过对肺腺癌小鼠模型和肺癌患者样本进行单细胞多组学分析，发现肿瘤微环境中的巨噬细胞大部分来源于骨髓粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）。这些祖细胞在肿瘤的影响下发生了显著的表观遗传重编程（Figure1）
2、NRF2：氧化应激反应的关键调控因子。研究团队发现，肿瘤诱导骨髓髓系祖细胞中转录因子NRF2（由Nfe2l2基因编码）活性显著增强。NRF2是细胞氧化应激反应的主要调控因子，其激活本是细胞对抗氧化损伤的保护机制，但肿瘤却巧妙地利用这一途径。研究表明，肿瘤通过分泌GM-CSF、G-CSF和IL-6等因子，激活骨髓祖细胞中的NRF2信号通路。这种激活不仅促进了髓系细胞的增殖和分化，还抑制干扰素信号通路，降低细胞的免疫应答能力（Figure2）。
3、从骨髓到肿瘤：免疫抑制细胞发育过程。 令人惊讶的是，这种表观遗传重编程在髓系细胞从骨髓迁移到肿瘤微环境过程中持续存在并被进一步强化。研究人员通过细胞追踪实验发现，那些在骨髓中经肿瘤"教育"的髓系祖细胞，其后代细胞在肿瘤微环境中表现出更强免疫抑制功能。这些细胞高表达PD-L1、ARG1等免疫抑制分子，同时低表达MHCII、CD86等免疫激活分子，从而有效抑制 T 细胞和NK细胞的抗肿瘤活性（Figure3）。
4、打破恶性循环：靶向NRF2的治疗潜力。研究的治疗意义部分格外引人关注。团队发现，通过遗传或药理手段抑制NRF2活性，可显著降低肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能。在动物模型中，特异性敲除髓系细胞中的Nfe2l2基因，或者使用NRF2抑制剂（如Brusatol或ML385），都能够减少免疫抑制性巨噬细胞的数量；增加免疫刺激性巨噬细胞比例；促进NK细胞和T细胞浸润肿瘤；显著抑制肿瘤生长。更重要的是，NRF2抑制剂与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用表现出协同增强效应，显著提高治疗效果。这为解决当前免疫治疗耐药性问题提供新思路（Figure4）。
5、临床转化前景。研究人员还在人类肺癌样本中验证这一机制。通过对患者血液和肿瘤样本分析，他们发现NRF2信号通路在人类肺癌相关髓系细胞中同样被激活，且与免疫抑制表型密切相关。这一发现具有重要临床意义。针对髓系细胞NRF2通路的治疗策略，可能特别适合那些对现有免疫检查点抑制剂不响应患者。通过从源头干预免疫抑制细胞的生成，我们可能能够重新编程肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫力。
这项研究不仅揭示肿瘤免疫编辑的新机制，更重要的是提出靶向肿瘤系统性影响的治疗新策略。传统的免疫治疗主要关注肿瘤局部微环境，而这项研究告诉我们需要把目光放得更远——骨髓。未来研究可以探索：针对NRF2通路的新型小分子抑制剂；联合靶向骨髓和肿瘤微环境的治疗策略；基于NRF2活性的患者分层和疗效预测标志物。
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