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消除用药顾虑！大规模真实世界研究证实口服司美格鲁肽片对不同CKD分期的T2DM患者均安全有效！
近年来，我国成人糖尿病患病率高达12.4%，且以2型糖尿病为主[1]。糖尿病患者中约30%~40%会发展为慢性肾脏病（CKD），进而导致终末期肾病（ESRD），且动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡风险显著增加[1]。因此，在降糖的同时能够有效延缓CKD进展的药物策略成为临床关注的重点。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）除降糖外，已证实具有明确心血管获益，其肾脏保护作用也日益受到重视[1]。在包括FLOW研究[2]在内的多项里程碑RCT中，已一致显示司美格鲁肽注射剂型可显著降低尿白蛋白肌酐比（UACR）及主要肾脏不良事件（MAKE）风险。然而，更具用药便利性的口服司美格鲁肽片，在真实世界中的肾脏保护证据仍较为欠缺。
在此背景下，于第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）上发布的Renal ENDO2S-RWD子研究[3]，为口服司美格鲁肽片的肾脏获益提供了新的循证支持。
聚焦肾脏保护作用
四大独特设计彰显研究价值
Renal ENDO2S-RWD子研究是一项全国性、多中心、回顾性、观察性的真实世界研究，旨在基于西班牙全国范围的真实世界队列，系统性评估口服司美格鲁肽片对T2DM患者肾脏保护作用的有效性、安全性及相关预测因素。
研究从设计之初，就显示出以下独特之处：
真实世界数据来源与广泛代表性：最终分析共纳入819名拥有基线及至少一次3个月随访肾脏功能数据的患者，构成了目前已知规模最大的口服司美格鲁肽片肾脏保护的真实世界队列。
全面且临床相关的肾脏保护指标：研究设定了两个共同主要终点：其一是UACR的变化；其二是估算的肾小球滤过率（eGFR）斜率的变化（评估6-12个月内）。此外，研究还评估了包括进展至ESRD、eGFR持续下降≥50%、新发CKD或肾脏病死亡在内的MAKE复合终点。
深入的探索性分析：本研究超越了单纯的疗效描述，引入肝脏纤维化-4（FIB-4）指数作为基线预测因子，以深入探讨口服司美格鲁肽片的疗效预测因素。研究者假设并验证了肝脏健康状况（通过FIB-4评估）与口服司美格鲁肽片的肾脏保护效应之间存在关联，为“肝-肾轴”在代谢性疾病中的作用提供了新的临床证据。
严谨的统计与亚组分析：研究采用了多变量逻辑回归模型来识别与UACR下降和MAKE相关的独立因素，并对结果进行了混杂因素调整。同时，研究还按CKD严重程度进行了分层分析，以评估口服司美格鲁肽片在不同肾功能水平患者中的疗效、安全性和治疗持久性是否一致。
UACR显著下降、eGFR维持稳定
口服司美格鲁肽片疗效与安全性俱佳
研究获得了一系列具有重要临床意义的发现，具体结果归纳如下：
UACR显著且持续下降：在随访6个月和12个月时，口服司美格鲁肽片使总队列的UACR分别降低30.3%和40.0%；在UACR≥30mg/g的患者中，UACR分别降低40.4%和50.7%；在UACR≥300mg/g的患者中，UACR分别降低40.6%和49.9%，差异均有统计学意义（图1）。
*P＜0.05 vs 基线
eGFR长期稳定：无论尿白蛋白程度如何，或根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准划分的CKD分期如何，随访期间eGFR均未出现具有统计学意义或临床相关性的变化。6个月和12个月时，eGFR中位数分别为88.1ml/min/1.73m²（四分位距 IQR 68–90）和87ml/min/1.73m²（四分位距 IQR 66–90），所有比较的P值均为0.5。基线时使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）未产生显著影响。
肝脏纤维化低风险是UACR改善的独立预测因子：多因素分析显示，经年龄校正后肝纤维化风险（FIB-4指数定义）较低的T2DM患者，口服司美格鲁肽片治疗6个月时UACR下降≥30%的概率显著更高（aOR=5.50，95% CI：1.6-18.7，P=0.006）（图2A），且该关联不受性别、年龄、体重指数（BMI）、代谢控制情况或CKD的影响。
安全性良好，MAKE风险低：两组患者的不良事件发生情况无显著差异。随访6个月和12个月时，分别有2.6%（95%CI：1.6-4.4）和4.7%（95% CI：2.9-7.4）的患者首次发生MAKE。经主要混杂因素校正后，口服司美格鲁肽片停药（aOR=6.08，95%CI：1.2-28.5）和基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞100mg/dl（aOR=2.89，95% CI：1.1-7.6）是MAKE风险增加的相关因素（图2B），这凸显了持续治疗与血脂管理的重要性。
图2 与UACR降低（A）及MAKE相关的独立风险因素（B）
疗效与治疗持续性、安全性在不同CKD分期一致：亚组分析表明，对于3-4期CKD患者，其在口服司美格鲁肽片治疗后的代谢控制效果[以糖化血红蛋白（HbA1c）衡量]或体重下降程度，与其他分期患者无差异。在用药持续性方面，3-4期CKD患者与1-2期患者相比亦无显著差异（随访6个月时分别为83.6% vs 86.6%，P=0.342；随访12个月时分别为78.1% vs 81.5%，P=0.322）；不良事件发生率也无组间差异。
为临床决策加码
高质量真实世界证据为口服司美格鲁肽片肾脏保护作用提供坚实支撑
Renal ENDO2S-RWD子研究是目前针对接受口服司美格鲁肽片治疗的T2DM患者开展的规模最大的多中心真实世界研究，重点评估了该药物对T2DM患者的肾脏保护作用，并得出了多项坚实且具有影响力的结论：首先，研究证实，T2DM患者接受口服司美格鲁肽片治疗52周，能使UACR降低40%以上，且eGFR斜率无变化；其次，研究结果表明，该药物的疗效不受背景治疗及肾功能水平影响，适用人群广泛，其肾脏益处独立于SGLT2i的使用，且在不同严重程度的CKD患者中均能保持一致，这为在当前标准治疗基础上联合使用口服司美格鲁肽片，进一步优化肾脏保护临床策略提供了支持；再者，研究还提出“肝-肾轴”作为疗效预测的新范式；最后，这些研究结果为临床实践提供了直接指导与决策支持，支持临床医生在指南指导的药物治疗框架内，积极考虑口服司美格鲁肽片，以最大化患者的肾脏-心血管综合获益。
结语
在我国成人T2DM患病率居高不下、CKD及相关心肾不良结局风险显著增加的临床背景下，寻找兼具降糖效果与心肾保护作用的治疗方案，始终是代谢与肾脏病领域的核心需求。本研究填补了口服司美格鲁肽片在T2DM患者中肾脏保护作用的真实世界证据空白，为T2DM患者的精准药物选择提供了依据，同时消除了中重度CKD患者的用药顾虑。未来，随着对“肝-肾轴”机制的深入探索，口服司美格鲁肽片有望与T2DM现有治疗方案形成协同，切实降低CKD及ESRD等疾病负担，改善患者长期生存质量。
参考文献：
[1]中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟. 中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(6):455-461.
[2]Perkovic V, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.
[3] Moreno-Pérez O, et al. Effects of oral semaglutide on kidney outcomes in people with type 2 diabetes: a nationwide, multicentre, retrospective, observational study (Renal ENDO2S-RWD substudy). Clin Kidney J. 2025;18(8):sfaf227.
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