2025 年 10 月 17 日， 北京大学肿瘤医院 核医学科李囡教授、朱华研究员团队 / 复旦大学附属中山医院汤步富医师团 队 有关 PET/ 荧光双模态智能纳米应答器通过靶 向破坏 RRM2 表达，实现对非小细胞肺癌耐药性的 多机制 逆转与免疫微环境重塑的研究在 Science Advances 发表 ，题为：
Targeting RRM2 with dual-modal
theranostic
smart
nanoresponder
overcomes
osimertinib
resistance and triggers immune remodeling in NSCLC
第三代不可逆 EGFR-TKI 奥 希替尼 作为 EGFR 突变晚期 非小细胞肺癌 的一线 靶 向 治疗 药物，其临床应用仍受限于几乎不可避免的获得性耐药。一旦耐药发生，后续替代药物选择有限，成为制约 EGFR 突变型肺癌患者长期生存的关键临床瓶颈。因此，系统揭示并精准解析调控奥 希替尼治疗 应答的关键分子靶点，将成为突破其疗效瓶颈的重要科学路径。于此同时，发展新型靶向增效策略，并实现对靶向疗效的可视化动态监测，将有力推动精准治疗的范式升级，有利于为患者带来更显著且可持续的临床获益。
本研究首先通过整合生物信息学分析与细胞分子实验，证实 RRM2 是驱动肺癌进展及奥 希替尼 耐药的关键分子，且其高表达与患者不良预后显著相关。基于此发现，团队设计并构建了一种 pH 响应型智能纳米应答器，集正电子发射断层扫描（ PET ）与荧光双模态成像功能于一体，并同步负载 Cas9/sgRRM2 基因编辑系统与奥 希替尼 ，实现了“动态监测—精准治疗”的一体化功能整合。
借助 Micro-PET 与荧光成像技术，研究在细胞至活体全身层面定量揭示了该纳米应答器在肿瘤组织中的高度富集能力与靶向特异性，实现对其在肺癌模型中靶向疗效的直观描绘与动态监测。
通过纳米应答器对 Cas9/sgRRM2 与奥 希替尼 的特异性共递送， CRISPR-Cas9 介 导的瘤内 RRM2 阻断有效逆转了奥 希替尼 耐药，其机制包括拮抗 TGF-β/Smad2/3 通路 介 导的上皮 - 间质转化进程，以及增强 cGAS /STING 通路触发的 铁死亡 效应，进而与奥 希替尼 协同发挥抗肿瘤作用。同时，该体系所诱导的 STING 依赖性免疫原性细胞死亡进一步促进了树突状细胞与 T 细胞在肿瘤微环境中的浸润，并在联合抗 PD-L1 治疗中展现出协同增效的肿瘤消退效果。
综上，本研究成功开发了一种双模态智能纳米应答器，实现了CRISPR/Cas9基因编辑与奥希替尼靶向治疗的有效协同，完成了对非小细胞肺癌从动态监测到精准干预的诊疗一体化闭环。该策略为克服奥 希替尼 耐药、推动肺癌联合诊疗新模式的建立提供了坚实的理论支撑。
北京大学肿瘤医院 李囡 教授、 朱华 研究员与复旦大学附属中山医院 汤步富 医师为通讯作者，北京大学肿瘤医院 2022 级博士生 朱锦玉 与中国科学院过程工程所博士后 崔凯辉 为共同 一 作。北肿核医学科 杨志 主任给予本研究大力帮助。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady7930
制版人： 十一
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